Sp. zn. sukls286298/2021 a sukls

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Piperacillin/Tazobactam Kalceks 2 g/0,25 g prášek pro infuzní roztok
Piperacillin/Tazobactam Kalceks 4 g/0,5 g prášek pro infuzní roztok


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Piperacillin/Tazobactam Kalceks 2 g/0,25 g
Jedna injekční lahvička obsahuje 2 g piperacilinu (ve formě sodné soli piperacilinu) a 0,25 g
tazobaktamu (ve formě sodné soli tazobaktamu).
Obsah sodíku v injekční lahvičce: 108 mg sodíku.

Piperacillin/Tazobactam Kalceks 4 g/0,5 g
Jedna injekční lahvička obsahuje 4 g piperacilinu (ve formě sodné soli piperacilinu) a 0,5 g
tazobaktamu (ve formě sodné soli tazobaktamu).
Obsah sodíku v injekční lahvičce: 216 mg sodíku.


3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro infuzní roztok (prášek pro infuzi).
Bílý až téměř bílý prášek.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Piperacillin/Tazobactam Kalceks je určený k léčbě následujících infekcí u dospělých, dospívajících
a dětí starších 2 let (viz body 4.2 a 5.1):

Dospělí a dospívající
– Závažná pneumonie zahrnující nozokomiální a ventilátorovou pneumonii
– Komplikované infekce močových cest (včetně pyelonefritidy)
– Komplikované intraabdominální infekce
– Komplikované infekce kůže a měkkých tkání (včetně infekcí diabetické nohy)
Léčba pacientů s bakteriemií, která se vyskytuje ve spojení s některou z výše uvedených infekcí nebo
u níž existuje podezření na takovou souvislost.

Přípravek Piperacillin/Tazobactam Kalceks je možné používat při léčbě pacientů s febrilní neutropenií,
u níž existuje podezření, že je způsobena bakteriální infekcí.

Poznámka: Použití při bakteriemii způsobené bakteriemi E. coli a K. pneumoniae (necitlivými na
ceftriaxon) produkujícími širokospektré beta-laktamázy (ESBL) se u dospělých pacientů
nedoporučuje, viz bod 5.1.

Děti ve věku od 2 do 12 let
– Komplikované nitrobřišní infekce
Piperacillin/Tazobactam Kalceks je možné používat při léčbě dětí s febrilní neutropenií, u níž existuje
podezření, že je způsobena bakteriální infekcí.


Je třeba dbát na oficiální pokyny týkající se náležitého používání antibakteriálních agens.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Dávka a frekvence podávání přípravku Piperacillin/Tazobactam Kalceks závisí na závažnosti,
lokalizaci infekce a očekávaných patogenech.

Dospělí a dospívající pacienti

Infekce
Obvyklá dávka je 4 g piperacilinu/0,5 g tazobaktamu podávaná každých 8 hodin.
U nozokomiální pneumonie a bakteriálních infekcí u pacientů s neutropenií je doporučená dávka 4 g
piperacilinu/0,5 g tazobaktamu podávaná každých 6 hodin. Tento režim může být použit při léčbě
pacientů s jinými obzvláště závažnými infekcemi.

V následující tabulce je shrnuta frekvence léčby a doporučená dávka pro dospělé a dospívající
pacienty podle indikace nebo stavu:

Frekvence léčby Piperacilin/tazobaktam 4 g/0,5 g
Každých 6 hodin Závažná pneumonie
Dospělí pacienti s febrilní neutropenií, u níž existuje podezření, že je
způsobena bakteriální infekcí
Každých 8 hodin Komplikovaná infekce močových cest (včetně pyelonefritidy)
Komplikovaná intraabdominální infekce
Infekce kůže a měkkých tkání (včetně infekcí diabetické nohy)

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Intravenózní dávku je potřeba přizpůsobit podle stupně aktuální poruchy funkce ledvin následujícím
způsobem (každého pacienta je potřeba pečlivě sledovat kvůli známkám toxicity léčivé látky; dávku
léčivého přípravku a interval podání je potřeba adekvátně přizpůsobit):

Clearance kreatininu
(ml/min)
Piperacilin/tazobaktam (doporučené dávkování)
> 40 Není nutná úprava dávkování
20-40 Maximální doporučená dávka: 4 g/0,5 g každých 8 hodin
< 20 Maximální doporučená dávka: 4 g/0,5 g každých 12 hodin

Pacientům na hemodialýze je potřeba podat navíc jednu dávku 2 g piperacilinu/0,25 mg tazobaktamu
po každé dialýze, jelikož hemodialýza odstraňuje 30-50 % piperacilinu za 4 hodiny.

Pacienti s poruchou funkce jater
Není potřeba upravovat dávkování (viz bod 5.2).

Starší pacienti
U starších pacientů s normální funkcí ledvin nebo s hodnotami clearance kreatininu nad 40 ml/min
není potřeba upravovat dávkování.

Pediatrická populace (2-12 let věku)

Infekce
V následující tabulce je shrnuta frekvence léčby a dávka ve vztahu k tělesné hmotnosti u pediatrických
pacientů ve věku 2-12 let podle indikace nebo stavu:


Dávka podle tělesné hmotnosti a frekvence
léčby
Indikace/stav
80 mg piperacilinu/10 mg tazobaktamu na kg
tělesné hmotnosti každých 6 hodin
Děti s febrilní neutropenií, u níž existuje podezření,
že je způsobena bakteriálními infekcemi*
100 mg piperacilinu/12,5 mg tazobaktamu na
kg tělesné hmotnosti každých 8 hodin
Komplikované intraabdominální infekce*
* Nemá být překročeno maximum 4 g/0,5 g v 1 dávce v průběhu 30 minut.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Intravenózní dávku je potřeba přizpůsobit podle stupně aktuální poruchy funkce ledvin následujícím
způsobem (každého pacienta je potřeba pečlivě sledovat kvůli známkám toxicity léčivé látky; dávku
léčivého přípravku a interval podání je potřeba adekvátně přizpůsobit):

Clearance kreatininu
(ml/min)
Piperacilin/tazobaktam (doporučené dávkování)
> 50 Není nutná úprava dávkování
≤ 50 70 mg piperacilinu/8,75 mg tazobaktamu/kg každých 8 hodin
U dětí na hemodialýze je potřeba po každé dialýze podat jednu dávku 40 mg piperacilinu/5 mg
tazobaktamu/kg navíc.

Použití u dětí ve věku do 2 let
Bezpečnost a účinnost piperacilinu/tazobaktamu nebyly u dětí ve věku 0-2 roky stanoveny. Nejsou
k dispozici žádné údaje z kontrolovaných klinických studií.

Délka léčby

Obvyklá délka léčby pro většinu indikací je v rozmezí 5-14 dní. Délka léčby se však má řídit
závažností infekce, patogenem a klinickou a bakteriologickou odpovědí pacienta na léčbu.

Způsob podání

Piperacillin/Tazobactam Kalceks 2 g/0,25 g se podává intravenózní infuzí (v průběhu 30 minut).
Piperacillin/Tazobactam Kalceks 4 g/0,5 g se podává intravenózní infuzí (v průběhu 30 minut).

Rekonstituovaný roztok je bezbarvý až nažloutlý.

Návod k rekonstituci a naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na jakékoli jiné penicilinové antibiotikum.
Akutní závažná alergická reakce na jakékoliv jiné beta-laktamy (např. cefalosporin, monobaktam nebo
karbapenem) v anamnéze.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Při volbě piperacilinu/tazobaktamu k léčbě jednotlivých pacientů má být brána v úvahu vhodnost
použití širokospektrého semisyntetického penicilinu v závislosti na faktorech, jako jsou závažnost
infekce a prevalence rezistence na jiná vhodná antibiotika.

Před zahájením léčby piperacilinem/tazobaktamem mají být pečlivě zjištěny předchozí hypersenzitivní
reakce na peniciliny, jiné beta-laktamy (např. cefalosporin, monobaktam nebo karbapenem) a další
alergeny. U pacientů léčených peniciliny, včetně piperacilinu/tazobaktamu, byly hlášeny závažné
a někdy fatální hypersenzitivní (anafylaktické/anafylaktoidní [včetně šoku]) reakce. Tyto reakce se
pravděpodobněji objevují u osob s polyvalentní alergií v anamnéze. Závažné hypersenzitivní reakce
vyžadují přerušení podávání antibiotika a mohou vyžadovat podání epinefrinu a další neodkladná
opatření.


Kombinace piperacilin/tazobaktam může způsobit závažné nežádoucí kožní reakce, např. Stevensův-
Johnsonův syndrom, toxickou epidermální nekrolýzu, polékové reakce spojené s eozinofilií
a systémovými příznaky a akutní generalizovanou exantematózní pustulózu (viz bod 4.8). Pokud se
u pacientů objeví kožní vyrážka, mají být pečlivě sledováni, a pokud léze progredují, má být
kombinace piperacilin/tazobaktam vysazena.

Hemofagocytární lymfohistiocytóza
U pacientů léčených piperacilinem/tazobaktamem byly hlášeny případy hemofagocytární
lymfohistiocytózy, často po léčbě delší než 10 dnů. Hemofagocytární lymfohistiocytóza je život
ohrožující syndrom patologické imunitní aktivace, který je charakterizován klinickými známkami
a příznaky rozsáhlého systémového zánětu (jako jsou horečka, hepatosplenomegalie,
hypertriacylglycerolemie, hypofibrinogenemie, vysoká hladina feritinu v séru, cytopenie
a hemofagocytóza). Pacienty, u nichž se objeví časné projevy patologické imunitní aktivace, je třeba
okamžitě vyšetřit. Pokud je diagnostikována hemofagocytární lymfohistiocytóza, je třeba léčbu
piperacilinem/tazobaktamem ukončit.

Pseudomembranózní kolitida vyvolaná antibiotiky se může projevit závažným, přetrvávajícím
průjmem, který může být život ohrožující. První příznaky pseudomembranózní kolitidy se mohou
objevit v průběhu antibakteriální léčby nebo po jejím ukončení. V takových případech je třeba
podávání piperacilinu/tazobaktamu ukončit.

Léčba piperacilinem/tazobaktamem může mít za následek vznik rezistentních mikroorganismů, které
mohou způsobovat superinfekce.

U některých pacientů léčených beta-laktamovými antibiotiky se objevily krvácivé projevy. Tyto
reakce byly někdy spojeny s abnormalitami v koagulačních testech, například doby srážlivosti,
agregace trombocytů a protrombinového času, a jsou pravděpodobnější u pacientů se selháním ledvin.
Pokud se krvácivé projevy objeví, je třeba léčbu antibiotiky přerušit a zahájit vhodnou terapii.

Zejména při dlouhodobé terapii se může objevit leukopenie a neutropenie. Proto je třeba provádět
pravidelné kontroly hematopoetické funkce.

Podobně jako při léčbě jinými peniciliny se mohou při podávání vysokých dávek objevit neurologické
komplikace ve formě křečí, zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.8).

U pacientů s nízkými zásobami draslíku nebo u pacientů, kteří souběžně užívají léky, které mohou
snižovat hladiny draslíku, se může objevit hypokalemie. U těchto pacientů je vhodné pravidelné
stanovení koncentrace elektrolytů.

Porucha funkce ledvin
Vzhledem k potenciální nefrotoxicitě (viz bod 4.8) má být kombinace piperacilin/tazobaktam
používána s opatrností u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo u hemodialyzovaných pacientů.
Intravenózní dávky a intervaly podávání mají být upraveny podle stupně poruchy funkce ledvin (viz
bod 4.2).

Sekundární analýzou s použitím dat z velké multicentrické, randomizované kontrolované studie, kdy
byla sledována rychlost glomerulární filtrace (GFR) po podání často používaných antibiotik u kriticky
nemocných pacientů, bylo zjištěno, že užití piperacilinu/tazobaktamu bylo spojeno s nižším stupněm
zlepšení reverzibilní GFR ve srovnání s jinými antibiotiky. Tato sekundární analýza vedla k závěru, že
použití kombinace piperacilin/tazobaktam bylo příčinou opožděného obnovení funkce ledvin u těchto
pacientů.

Souběžné použití piperacilinu/tazobaktamu a vankomycinu může být spojeno se zvýšeným výskytem
akutního poškození ledvin (viz bod 4.5).

Sodík

Piperacillin/Tazobactam Kalceks 2 g/0,25 g
Tento léčivý přípravek obsahuje 108 mg sodíku v injekční lahvičce, což odpovídá 5,4 %
doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g
sodíku.

Piperacillin/Tazobactam Kalceks 4 g/0,5 g
Tento léčivý přípravek obsahuje 216 mg sodíku v injekční lahvičce, což odpovídá 10,8 %
doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g
sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nedepolarizující myorelaxancia
Piperacilin používaný souběžně s vekuroniem byl označen za příčinu prodloužení neuromuskulární
blokády způsobené vekuroniem. Vzhledem k podobnému mechanismu působení se očekává, že
neuromuskulární blokáda způsobovaná všemi nedepolarizujícími myorelaxancii, se může
v přítomnosti piperacilinu prodloužit.

Antikoagulancia
Při souběžném podávání heparinu, perorálních antikoagulancií a jiných léčiv, které mohou ovlivnit
systém srážlivosti krve včetně funkce trombocytů, je třeba častěji provádět vhodné koagulační testy
a pravidelně sledovat jejich parametry.

Methotrexát
Piperacilin může snižovat vylučování methotrexátu; proto je třeba u pacientů sledovat hladiny
methotrexátu v séru, aby se předešlo toxicitě této látky.

Probenecid
Podobně jako u ostatních penicilinů způsobuje souběžné podávání probenecidu
a piperacilinu/tazobaktamu prodloužení poločasu vylučování a pokles renální clearance jak
u piperacilinu, tak u tazobaktamu. Vrcholové koncentrace obou látek v plazmě se však nemění.

Aminoglykosidy
Piperacilin, ať už samostatně, nebo s tazobaktamem, významně nezměnil farmakokinetiku
tobramycinu u pacientů s normální funkcí ledvin a s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce
ledvin. Rovněž farmakokinetika piperacilinu, tazobaktamu a metabolitu M1 nebyla podáním
tobramycinu významně změněna.
U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin byla prokázána inaktivace tobramycinu a gentamicinu
piperacilinem.
Informace související s podáním piperacilinu/tazobaktamu s aminoglykosidy viz bod 6.2.

Vankomycin
Studie ukázaly zvýšený výskyt akutního poškození ledvin u pacientů, jimž byl souběžně podáván
piperacilin/tazobaktam a vankomycin v porovnání s podáváním samotného vankomycinu (viz
bod 4.4). Některé z těchto studií uvádí, že interakce je závislá na dávce vankomycinu.
Mezi piperacilinem/tazobaktamem a vankomycinem nebyly zaznamenány žádné farmakokinetické
interakce.

Účinky na laboratorní testy
Neenzymové metody stanovení glukózy v moči mohou vést k falešně pozitivním výsledkům, stejně
jako při podávání jiných penicilinů. Proto je třeba při léčbě piperacilinem/tazobaktamem provádět
enzymatické stanovení glukózy v moči.

Řada chemických metod ke stanovení bílkovin v moči může vést k falešně pozitivním výsledkům.
Stanovení bílkovin pomocí testovacích proužků není ovlivněno.

Přímý Coombsův test může být pozitivní.


U pacientů dostávajících piperacilin/tazobaktam mohou testy Platelia Aspergillus EIA (Bio-Rad
Laboratories) vést k falešně pozitivním výsledkům. U testů Platelia Aspergillus EIA (Bio-Rad
Laboratories) byly hlášeny zkřížené reakce s neaspergilovými polysacharidy a polyfuranózami.

Pozitivní výsledky testů uvedených výše je třeba u pacientů dostávajících piperacilin/tazobaktam
potvrdit dalšími diagnostickými metodami.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Údaje o podávání piperacilinu/tazobaktamu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici.
Studie u zvířat prokázaly vývojovou toxicitu, ale nikoliv teratogenitu v dávkách toxických pro matku
(viz bod 5.3).
Piperacilin a tazobaktam procházejí přes placentu. Piperacilin/tazobaktam mají být během těhotenství
používány pouze v případě, je-li to jasně indikováno, tj. pouze pokud očekávaný přínos převažuje nad
možnými riziky pro těhotnou ženu a plod.

Kojení
Piperacilin se v nízkých koncentracích vylučuje do mateřského mléka. Koncentrace tazobaktamu
v mateřském mléce nebyly doposud studovány. Kojící ženy mají být léčeny, pouze pokud očekávaný
přínos převažuje nad možnými riziky pro ženu a dítě.

Fertilita
Studie fertility u potkanů neprokázaly vliv na fertilitu a schopnost páření po intraperitoneálním podání
tazobaktamu nebo kombinace piperacilinu/tazobaktamu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny.

4.8 Nežádoucí účinky

Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem je průjem (objevuje se u 1 z 10 pacientů).
Z nejzávažnějších nežádoucích účinků se pseudomembranózní kolitida a toxická epidermální
nekrolýza vyskytují u 1 až 10 pacientů z 10 000. Frekvence výskytu pancytopenie, anafylaktického
šoku a Stevensova-Johnsonova syndromu nelze z dostupných údajů odhadnout.

V následující tabulce jsou nežádoucí účinky uvedeny podle tříd orgánových systémů a preferovaných
termínů MedDRA. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající
závažnosti.

Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté
(≥ 1/10)
Časté
(≥ 1/100 až < 1/10)
Méně časté
(≥ 1/1 000 až
< 1/100)
Vzácné
(≥ 1/10 000 až
< 1/1 000)
Není známo
(z dostupných
údajů nelze určit)
Infekce
a infestace
kandidová infekce* pseudomembranóz-
ní kolitida

Poruchy krve
a lymfatického
systému
trombocytopenie,
anémie*
leukopenie agranulocytóza pancytopenie*,
neutropenie,
hemolytická
anémie*,
trombocytóza*,
eozinofilie*
Poruchy
imunitního
systému
anafylaktoidní
šok*, anafylaktický
šok*,
anafylaktoidní

reakce*,
anafylaktická
reakce*,
hypersenzitivita*
Poruchy
metabolismu
a výživy
hypokalemie
Psychiatrické
poruchy
insomnie delírium*
Poruchy
nervového
systému
bolest hlavy záchvaty křečí*
Cévní poruchy hypotenze,
flebitida,
tromboflebitida,
návaly horka

Respirační,
hrudní
a mediastinální
poruchy
epistaxe eozinofiliní
pneumonie
Gastrointestinální
poruchy
průjem abdominální bolest,
zvracení, zácpa,
nauzea, dyspepsie
stomatitida
Poruchy jater
a žlučových cest
hepatitida*,
žloutenka
Poruchy kůže
a podkožní tkáně
vyrážka, pruritus erythema
multiforme*,
kopřivka,
makulopapulózní
vyrážka*
toxická epidermální
nekrolýza*
Stevensův-Johnso-
nův syndrom*,
exfoliativní
dermatitida, léková
reakce s eozinofilií
a systémovými
příznaky
(DRESS)*, akutní
generalizovaná
exantematózní
pustulóza
(AGEP)*, bulózní
dermatitida,
purpura
Poruchy svalové
a kosterní
soustavy
a pojivové tkáně
artralgie, myalgie
Poruchy ledvin
a močových cest
selhání ledvin,
tubulointersticiální
nefritida*
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
pyrexie, reakce
v místě vpichu
zimnice
Vyšetření zvýšení hladiny
alanin-
aminotransferázy,
zvýšení hladiny
aspartát-
aminotransferázy,
snížení hodnoty
snížení hladiny
glukózy v krvi,
zvýšení hladiny
bilirubinu v krvi,
prodloužený
protrombinový čas
prodloužení doby
krvácení, zvýšení
hladiny
gamma-glutamyl-
transferázy


* Nežádoucí účinek zaznamenaný po uvedení piperacilinu/tazobaktamu na trh.

Léčba piperacilinem je spojena se zvýšeným výskytem horečky a vyrážky u pacientů s cystickou
fibrózou.

Skupinové účinky beta-laktamových antibiotik
Beta-laktamová antibiotika, včetně piperacilinu/tazobaktamu, mohou vést k projevům encefalopatie
a křečím (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky
Po uvedení piperacilinu/tazobaktamu na trh byly hlášeny případy předávkování
piperacilinem/tazobaktamem. Většina těchto zaznamenaných událostí zahrnujících nauzeu, zvracení
a průjem byla hlášena také při běžné doporučené dávce. Pacienti mohou zaznamenat neuromuskulární
dráždivost nebo křeče, pokud se intravenózně podají vyšší než doporučené dávky (zejména u pacientů
s renálním selháním).

Léčba
V případě předávkování je třeba léčbu piperacilinem/tazobaktamem přerušit. Specifické antidotum
není známo.
Léčba má být podpůrná a symptomatická, podle klinických projevů pacienta.
Nadměrné koncentrace piperacilinu nebo tazobaktamu v séru mohou být sníženy hemodialýzou (viz
bod 4.4).


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci, kombinace penicilinů,
včetně inhibitorů beta-laktamáz, ATC kód: J01CRcelkové bílkoviny
v krvi, snížení
hladiny albuminu
v krvi, pozitivní
přímý Coombsův
test, zvýšení
hladiny kreatininu
v séru, zvýšení
hladiny alkalické
fosfatázy v krvi,
zvýšení hladiny
močoviny v séru,
prodloužený
aktivovaný
parciální
tromboplastinový
čas


Mechanismus účinku
Piperacilin, širokospektrý semisyntetický penicilin, působí baktericidně inhibicí syntézy septa
a buněčné stěny.
Tazobaktam, beta-laktam strukturálně podobný penicilinům, je inhibitor mnoha beta-laktamáz, které
často způsobují rezistenci na peniciliny a cefalosporiny, ale neinhibuje enzymy AmpC nebo metalo-
beta-laktamázy. Tazobaktam rozšiřuje antibiotické spektrum piperacilinu, které tak zahrnuje mnoho
bakterií produkujících beta-laktamázu, které k samotnému piperacilinu získaly rezistenci.

Farmakokinetický/farmakodynamický vztah
Čas nad minimální inhibiční koncentrací (T > MIC) se považuje za hlavní farmakodynamický ukazatel
účinnosti piperacilinu.

Mechanismus rezistence
Dva hlavní mechanismy rezistence k piperacilinu/tazobaktamu jsou:
• Inaktivace složky piperacilinu beta-laktamázami, které nejsou inhibovány tazobaktamem:
beta-laktamázy v molekulární třídě B, C a D.
• Změny proteinů vázajících penicilin (penicillin-binding proteins, PBP), což má za následek
snížení afinity piperacilinu k molekulárnímu cíli v bakterii.

Změny permeability bakteriální membrány, stejně jako exprese mnohalékových efluxních pump, navíc
mohou způsobit vznik bakteriální rezistence k piperacilinu/tazobaktamu nebo se na jejím vzniku
podílet, zejména u gramnegativních bakterií.

Hraniční hodnoty pro rozlišování citlivosti a rezistence

EUCAST klinické hraniční hodnoty pro rozlišování citlivosti a rezistence MIC pro
piperacilin/tazobaktam (tabulka EUCAST klinických hraničních hodnot verze 12.0, platná od
1. 1. 2022). Pro účely testování citlivosti je stanovená koncentrace tazobaktamu 4 mg/l.

Patogen Druhově specifické hraniční hodnoty
piperacilinu (S≤/R>) (v mg/ml)
Enterobacterales (dříve Enterobacteriaceae) Pseudomonas aeruginosa <0,001/16a
Staphylococcus spp. b
Enterococcus spp. c
Streptococcus skupiny A, B, C a G d
Streptococcus pneumoniae e
Skupina viridujících streptokoků f
Haemophilus influenzae 0,25/0,Moraxella catarrhalis g
Bacteroides spp.(kromě B.thetaiotaomicron) Prevotella spp. 0,5/0,Fusobacterium necrophorum 0,5/0,Clostridium perfringens 0,5/0,Cutibacterium acnes 0,25/0,Achromobacter xylosoxidans Vibrio spp. Druhově nespecifické hraniční hodnoty (PK-PD) a Pro několik látek zavedl EUCAST hraniční hodnoty, které kategorizují organismy divokého typu
(organismy bez fenotypicky detekovatelných mechanismů získané rezistence na látku) jako „Citlivý,
zvýšená expozice“ (I) místo „Citlivý, standardní dávkovací režim“ (S). Citlivé hraniční hodnoty pro tyto
kombinace organismus-látka jsou uvedeny jako arbitrární hraniční hodnoty „mimo rozsah stupnice“
S ≤ 0,001 mg/l.
b Většina stafylokoků produkuje penicilinázu a některé jsou rezistentní na meticilin. Oba tyto mechanismy
je činí rezistentními k benzylpenicilinu, fenoxymethylpenicilinu, ampicilinu, amoxicilinu, piperacilinu
a tikarcilinu. Stafylokoky, které jsou citlivé na benzylpenicilin a cefoxitin, lze označit za citlivé na

všechny peniciliny. Stafylokoky, které jsou rezistentní na benzylpenicilin, ale jsou citlivé na cefoxitin,
jsou citlivé na kombinace inhibitorů beta-laktamázy, na isoxazolylpeniciliny (oxacilin, kloxacilin,
dikloxacilin a flukloxacilin) a nafcilin. U perorálně podávaných látek je třeba věnovat pozornost dosažení
dostatečné expozice v místě infekce. Stafylokoky, které v testech vychází jako rezistentní na cefoxitin,
jsou rezistentní na všechny peniciliny. S. saprophyticus citlivý na ampicilin je mecA-negativní a citlivý
na ampicilin, amoxicilin a piperacilin (bez nebo s inhibitorem beta-laktamázy).
c Citlivost na ampicilin, amoxicilin a piperacilin (s inhibitorem beta-laktamázy nebo bez něho) lze odvodit
podle ampicilinu. Rezistence na ampicilin je u E. faecalis méně častá (potvrzeno pomocí MIC),
u E. faecium je však běžná.
d Citlivost Streptococcus skupiny A, B, C a G na peniciliny se odvozuje od citlivosti na benzylpenicilin,
s výjimkou fenoxymethylpenicilinu a isoxazolylpenicilinů pro Streptococcus skupiny B. Streptococcus
skupiny A, B, C a G neprodukují beta-laktamázu. Přidání inhibitoru beta-laktamázy nepřináší žádný
dodatečný klinický přínos.
e K vyloučení mechanismů rezistence na beta-laktam se používá screeningový 1g diskový test na oxacilin
nebo MIC test na benzylpenicilin. Pokud je screening negativní (zóna inhibice oxacilinu ≥ 20 mm nebo
benzylpenicilin MIC ≤ 0,06 mg/l), lze všechny beta-laktamy, pro které jsou k dispozici klinické hraniční
hodnoty, včetně těch „S poznámkou“, považovat za citlivé bez dalšího testování, s výjimkou cefakloru,
který, pokud je uveden, má být označen jako „Citlivý, zvýšená expozice“ (I). Streptococcus pneumoniae
neprodukuje beta-laktamázu. Přidání inhibitoru beta-laktamázy nepřináší žádný dodatečný klinický
přínos. Citlivost se odvozuje od ampicilinu (MIC nebo průměr zóny).
f U izolátů citlivých na benzylpenicilin lze citlivost odvodit od benzylpenicilinu nebo ampicilinu. U izolátů
rezistentních na benzylpenicilin je citlivost odvozena od ampicilinu.
g Citlivost lze odvodit od kombinace amoxicilin-kyselina klavunalová.

Citlivost
Prevalence získané rezistence se u vybraných druhů může měnit podle zeměpisné polohy a v závislosti
na čase. Je třeba znát lokální informace, obzvláště v případě léčby závažných infekcí. Radu odborníka
je nutné vyhledat, když je lokální prevalence rezistence taková, že použití agens alespoň u některých
typů infekcí je sporné.

Skupiny příslušných kmenů podle citlivosti na piperacilin/tazobaktam
BĚŽNĚ CITLIVÉ DRUHY
Aerobní grampozitivní mikroorganismy
Enterococcus faecalis (pouze izoláty citlivé na ampicilin nebo penicilin)
Listeria monocytogenes
Staphylococcus aureus (pouze izoláty citlivé na meticilin)
Staphylococcus spp., koaguláza negativní (pouze izoláty citlivé na meticilin)
Streptococcus agalactiae (streptokoky skupiny B)†
Streptococcus pyogenes (streptokoky skupiny A)†
Aerobní gramnegativní mikroorganismy
Citrobacter koseri
Haemophilus influenzae
Moraxella catarrhalis
Proteus mirabilis
Anaerobní grampozitivní mikroorganismy
Clostridium spp.
Eubacterium spp.
Anaerobní grampozitivní koky††
Anaerobní gramnegativní mikroorganismy
Skupina Bacteroides fragilis
Fusobacterium spp.
Porphyromonas spp.
Prevotella spp.
DRUHY, U NICHŽ MŮŽE ZÍSKANÁ REZISTENCE PŘEDSTAVOVAT PROBLÉM
Aerobní grampozitivní mikroorganismy
Enterococcus faecium
Streptococcus pneumoniae†
Skupina viridujících streptokoků†
Aerobní gramnegativní mikroorganismy

Acinetobacter baumannii
Citrobacter freundii
Enterobacter spp.
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Morganella morganii
Proteus vulgaris
Providencia ssp.
Pseudomonas aeruginosa
Serratia spp.
TRVALE REZISTENTNÍ ORGANISMY
Aerobní grampozitivní mikroorganismy
Corynebacterium jeikeium
Aerobní gramnegativní mikroorganismy
Burkholderia cepacia
Legionella spp.
Ochrobactrum anthropi
Stenotrophomonas maltophilia
Jiné mikroorganismy
Chlamydophilia pneumoniae
Mycoplasma pneumoniae
† Streptokoky nejsou bakterie produkující beta-laktamázu; rezistence těchto organismů je způsobena
změnami v proteinech vázajících penicilin (PBP), a proto jsou citlivé izoláty citlivé na samotný
piperacilin. Rezistence na penicilin nebyla u S. pyogenes hlášena.
†† Včetně Anaerococcus, Finegoldia, Parvimonas, Peptoniphilus, a Peptostreptococcus spp.

Merino Trial (infekce krevního řečiště způsobené producenty ESBL)
V prospektivní randomizované klinické studii non-inferiority s paralelními skupinami nevedla
definitivní (tj. na základě citlivosti potvrzené in vitro) léčba piperacilinem/tazobaktamem ve srovnání
s meropenemem k horší (non-inferiorní) 30denní mortalitě u dospělých pacientů s infekcemi krevního
oběhu způsobené bakteriemi E. coli nebo K. pneumoniae necitlivými na ceftriaxon.
Celkem 23 ze 187 pacientů (12,3 %) randomizovaných k léčbě piperacilinem/tazobaktamem dosáhlo
primárního výsledku mortality po 30 dnech ve srovnání se 7 ze 191 (3,7 %) pacientů
randomizovaných k léčbě meropenemem (rozdíl rizik, 8,6 % [jednostranný 97,5% CI -∞ až 14,5 %];
P = 0,90 pro non-inferioritu). Rozdíl nesplňoval 5% hranici non-inferiority.
Účinky byly konzistentní v analýze populace podle protokolu, přičemž 18 ze 170 pacientů (10,6 %)
dosáhlo primárního výsledku ve skupině léčené piperacilinem/tazobaktamem ve srovnání se 7 ze
186 (3,8 %) pacientů ve skupině léčené meropenemem (rozdíl rizik, 6,8 % [jednostranný 97,5% CI, -∞
až 12,8 %]; P = 0,76 pro non-inferioritu).
Ke klinickému a mikrobiologickému vyléčení (sekundární výsledky) do 4. dne došlo u 121 ze
177 pacientů (68,4 %) ve skupině léčené piperacilinem/tazobaktamem ve srovnání se 138 ze
185 (74,6 %) pacientů randomizovaných k léčbě meropenemem (rozdíl rizik, 6,2 % [95% CI -15,5 až
3,1 %]; P = 0,19). U sekundárních výsledků byly statistické testy oboustranné, přičemž za významnou
byla považována hodnota P < 0,05.
V této studii byla zjištěna nerovnováha v mortalitě mezi studovanými skupinami. Předpokládalo se, že
úmrtí ve skupině léčené piperacilinem/tazobaktamem souvisí spíše se základními onemocněními než
s konkomitantní infekcí.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Maximální koncentrace piperacilinu a tazobaktamu po dávce 4 g/0,5 g podané intravenózní infuzí po
dobu 30 minut jsou 298 mikrogramů/ml a 34 mikrogramů/ml.

Distribuce

Jak piperacilin, tak tazobaktam se přibližně z 30 % vážou na plazmatické bílkoviny. Vazba
piperacilinu nebo tazobaktamu na protein není ovlivněna přítomností druhé složky. Vazba metabolitu
tazobaktamu na bílkoviny je nepatrná.
Piperacilin/tazobaktam se široce distribuuje do tkání a tělesných tekutin včetně střevní sliznice,
žlučníku, plic, žluči a kostí. Průměrné koncentrace ve tkáních představují obecně 50 až 100 %
koncentrace v plazmě. Distribuce do mozkomíšního moku je u pacientů s nezanícenými mozkovými
plenami malá, stejně jako u jiných penicilinů.

Biotransformace
Piperacilin se metabolizuje na menší, mikrobiologicky aktivní, desethyl metabolit. Tazobaktam se
metabolizuje na jediný metabolit, o kterém bylo zjištěno, že je mikrobiologicky inaktivní.

Eliminace
Piperacilin a tazobaktam se vylučují ledvinami glomerulární filtrací a tubulární sekrecí.
Piperacilin se vylučuje rychle v nezměněném stavu, přičemž 68 % podané dávky se objevuje v moči.
Tazobaktam a jeho metabolit se eliminují primárně renální exkrecí, přičemž 80 % podané dávky se
objevuje v nezměněném stavu a zbytek ve formě jediného metabolitu. Piperacilin, tazobaktam
a desethylpiperacilin se také vylučují do žluče.
Po podání jedné nebo více dávek piperacilinu/tazobaktamu zdravým osobám se poločas eliminace
piperacilinu a tazobaktamu z plazmy pohyboval od 0,7 do 1,2 hodiny a nebyl ovlivněn dávkou nebo
délkou trvání infuze. Poločas vylučování jak piperacilinu, tak tazobaktamu se zvýší se snižující se
renální clearance.
Tazobaktam významně nemění farmakokinetiku piperacilinu. Zdá se, že piperacilin mírně snižuje
clearance tazobaktamu.

Zvláštní populace
U pacientů s jaterní cirhózou se ve srovnání se zdravými osobami poločas vylučování piperacilinu
a tazobaktamu zvyšuje přibližně o 25 %, respektive 18 %.
Poločas vylučování piperacilinu a tazobaktamu se prodlužuje se snižující se clearance kreatininu. Při
clearance kreatininu nižší než 20 ml/min je prodloužení dvojnásobné u piperacilinu a čtyřnásobné
u tazobaktamu ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin.
Hemodialýzou se odstraní 30 % až 50 % piperacilinu/tazobaktamu a navíc 5 % dávky tazobaktamu ve
formě metabolitu tazobaktamu. Peritoneální dialýzou se odstraní přibližně 6 % dávky piperacilinu
a 21 % dávky tazobaktamu, přičemž až 18 % dávky tazobaktamu se odstraní ve formě metabolitu
tazobaktamu.

Pediatrická populace
V populační farmakokinetické analýze byla odhadnutá clearance u 9měsíčních až 12letých pacientů
srovnatelná s dospělými, s populační průměrnou hodnotou (SE) 5,64 (0,34) ml/min/kg. Odhad
clearance piperacilinu je pro pediatrické pacienty ve věku 2-9 měsíců 80 % této hodnoty. Populační
průměr (SE) pro distribuční objem piperacilinu je 0,243 (0,011) l/kg a je nezávislý na věku.

Starší pacienti
U starších osob byl průměrný poločas vylučování piperacilinu a tazobaktamu ve srovnání s mladšími
subjekty o 32 %, respektive o 55 % delší. Tento rozdíl může být způsoben změnami v clearance
kreatininu souvisejícími s věkem.

Rasa
Ve farmakokinetice piperacilinu nebo tazobaktamu nebyly pozorovány žádné rozdíly mezi asijskými
(n=9) a bělošskými (n=9) zdravými dobrovolníky, kteří dostali jednorázovou dávku 4 g/0,5 g.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních studií toxicity po opakovaném podávání
a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Studie kancerogenity nebyly
s piperacilinem/tazobaktamem provedeny.


Studie fertility a obecně reprodukce u potkanů po intraperitoneálním podání tazobaktamu nebo
kombinace piperacilinu/tazobaktamu odhalila, souběžně s mateřskou toxicitou, pokles ve velikosti
vrhu a nárůst případů zpožděné osifikace plodů a variací žeber. Fertilita generace F1 a embryonální
vývoj generace F2 nebyly poškozeny.

Studie teratogenity u potkanů a myší po intravenózním podání tazobaktamu nebo kombinace
piperacilinu/tazobaktamu ukázala nepatrné snížení hmotnosti plodu při dávkách toxických pro matku.
Teratogenní účinky nebyly zjištěny.

Peri/postnatální vývoj byl u potkanů po intraperitoneálním podání tazobaktamu nebo kombinace
piperacilinu/tazobaktamu poškozen (snížená hmotnost plodu, zvýšení počtu mrtvě narozených mláďat,
zvýšená úmrtnost mláďat) souběžně s mateřskou toxicitou.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Žádné.

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou
uvedeny v bodě 6.6.

Pokud se piperacilin/tazobaktam podává současně s jinými antibiotiky (např. aminoglykosidy), musí
se léčivé přípravky podávat odděleně. Mísení beta-laktamových antibiotik s aminoglykosidy in vitro
může mít za následek značnou inaktivaci aminoglykosidu.

Vzhledem k chemické nestabilitě nemá být piperacilin/tazobaktam použit s roztoky obsahujícími
hydrogenuhličitan sodný.

Ringerův roztok s laktátem (Hartmannův roztok) není s piperacilinem/tazobaktamem kompatibilní.

Piperacilin/tazobaktam se nesmí přidávat do přípravků vyrobených z krve nebo k hydrolyzátům
albuminu.

6.3 Doba použitelnosti

18 měsíců

Doba použitelnosti po rekonstituci v injekční lahvičce
Chemická a fyzikální stabilita po rekonstituci před použitím byla prokázána po dobu 12 hodin při
teplotě 25 °C a 48 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C při rekonstituci jedním z kompatibilních rozpouštědel
(viz bod 6.6).

Doba použitelnosti po naředění rekonstituovaného roztoku
Chemická a fyzikální stabilita naředěného rekonstituovaného roztoku před použitím byla prokázána po
dobu 12 hodin při teplotě 25 °C a 48 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C po naředění s Ringerovým
acetátovým roztokem, 0,9% roztokem chloridu sodného (9 mg/ml), 5% roztokem glukózy (50 mg/ml),
5% roztokem glukózy (50 mg/ml) v 0,9% roztoku chloridu sodného (9 mg/ml) v objemech
doporučených pro další ředění (viz bod 6.6).

Z mikrobiologického hlediska má být naředěný přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě,
doba a podmínky uchovávání před použitím jsou v zodpovědnosti uživatele a normálně doba nemá být
delší než 12 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C, pokud rekonstituce/ředění neproběhly v kontrolovaných
a validovaných aseptických podmínkách.


6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotě nad 30 °C.
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci/naředění jsou uvedeny
v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Piperacillin/Tazobactam Kalceks 2 g/0,25 g
Bezbarvá skleněná injekční lahvička uzavřená zátkou z brombutylové pryže a hliníkovým uzávěrem
s modrým plastovým odtrhovacím víčkem.

Piperacillin/Tazobactam Kalceks 4 g/0,5 g
Bezbarvá skleněná injekční lahvička uzavřená zátkou z brombutylové pryže a hliníkovým uzávěrem
s oranžovým plastovým odtrhovacím víčkem.

Injekční lahvičky jsou umístěny v krabičce.

Velikost balení: 1 nebo 10 injekčních lahviček.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Pouze k jednorázovému použití.

Rekonstituci a ředění je potřeba provádět za aseptických podmínek. Veškerý nepoužitý roztok musí
být zlikvidován.

Intravenózní podání
Rekonstituujte obsah jedné injekční lahvičky v objemu rozpouštědla podle níže uvedené tabulky,
použijte jedno z kompatibilních rozpouštědel pro rekonstituci. Protřepávejte, dokud se prášek
nerozpustí. Při nepřetržitém protřepávání dojde k rozpuštění obvykle během 2 minut (podrobnosti
ohledně zacházení viz níže). Rekonstituovaný roztok je bezbarvý nebo nažloutlý.

Obsah injekční lahvičky Objem rozpouštědla* přidávaného do
injekční lahvičky
g/0,25 g (2 g piperacilinu a 0,25 g tazobaktamu) 10 ml
g/0,5 g (4 g piperacilinu a 0,5 g tazobaktamu 20 ml

* Kompatibilní rozpouštědla pro rekonstituci:
– 0,9% roztok chloridu sodného (9 mg/ml)
– 5% roztok glukózy (50 mg/ml)
– 5% roztok glukózy (50 mg/ml) v 0,9% roztoku chloridu sodného (9 mg/ml)
– voda pro injekci(1)

(1) Maximální doporučený objem sterilní vody pro injekci na jednu dávku je 50 ml.

Rekonstituované roztoky je třeba odebrat z injekční lahvičky pomocí stříkačky. Po rekonstituci
provedené podle pokynů bude obsah injekční lahvičky odebraný stříkačkou obsahovat deklarované
množství piperacilinu a tazobaktamu.

Rekonstituované roztoky lze dále ředit na požadovaný objem (např. 50 ml až 150 ml) jedním
z následujících kompatibilních rozpouštědel:

– 0,9% roztok chloridu sodného (9 mg/ml)
– 5% roztok glukózy (50 mg/ml)
– 5% roztok glukózy (50 mg/ml) v 0,9% roztoku chloridu sodného (9 mg/ml)
– Ringerův acetátový roztok

Roztok musí být před podáním vizuálně zkontrolován. Je možné použít pouze čirý roztok bez částic.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

AS KALCEKS
Krustpils iela 71E, Rīga, LV-1057, Lotyšsko
Tel.: +371 E-mail: kalceks@kalceks.lv


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Piperacillin/Tazobactam Kalceks 2 g/0,25 g: 15/476/21-C
Piperacillin/Tazobactam Kalceks 4 g/0,5 g: 15/477/21-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 30. 3.

10. DATUM REVIZE TEXTU

30. 3.