Phelinun Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika a imunomodulační léčiva, cytostatika, alkylační látky,
analoga dusíkatého yperitu, ATC kód: L01AA03.

Mechanismus účinku

Melfalan je bifunkční alkylační látka bránící oddělení a replikaci DNA. Tvorba meziproduktů typu
karboniových iontů z každé ze dvou bis-2-chlorethylových skupin umožňuje alkylaci prostřednictvím
kovalentní vazby s dusíkem v poloze 7 guaninu v DNA, čímž dojde k vytvoření příčné vazby mezi
oběma řetězci DNA, a tím k zabránění replikaci buňky.

Klinická účinnost a bezpečnost

Dokumentace bezpečnosti a účinnosti přípravku PHELINUN v kombinaci s jinými cytotoxickými
léčivými přípravkami je založena na přehledu literatury. Celkem byly ve studiích hlášeny výsledky
týkající se účinnost pro 3 096 pacientů, z nichž 607 bylo ze studií, které udávaly výsledky pouze
v pediatrické populaci přežití bez nemoci Výsledky publikovaných klinických studií podporující účinnost melfalanu jsou shrnuty níže rozdělené
na dospělé a pediatrickou populaci.

Dospělí

Baron a kol., Tato retrospektivní studie provedená pracovní skupinou pro akutní leukemii Evropské skupiny pro krev
a transplantaci kostní dřeně Marrow Transplantationod sourozence po užívání kombinace fludarabin-busulfan Dávka busulfanu byla v rozmezí od 7,1 do 8,9 mg/kg [perorálně] nebo od 6,0 do 6,9 mg/kg
[intravenózně]. Dávka melfalanu byla v rozmezí od 130 do 150 mg/m2. Oba jsou považovány za RIC.
U pacientů s AML bylo pozorováno statisticky významné snížení rizika relapsu po dvou letech u
kombinace fludarabin-melfalan 30 %; p = 0,007
Kawamura a kol., Tato retrospektivní studie provedená v Japonsku porovnávala výsledky transplantace u pacientů ve věku
50 let a více s AML, ALL nebo MDS po léčbě fludarabinem s melfalanem n = 423s vyššími dávkami busulfanu RIC a FB4 je považován za režim MAC. U pacientů s AML/ALL/MDS bylo pozorováno statisticky
významné snížení rizika relapsu po třech letech u kombinace fludarabin-melfalan v porovnání
s kombinací fludarabin-busulfan ve střední dávce potvrzeno multivariační analýzou
Eom a kol., Tato studie případů a kontrol prováděná v Jižní Koreji u pacientů s vysoce rizikovou ALL při první nebo
druhé kompletní remisi porovnávala výsledky léčby po RIC 150 mg/m2; n = 60allo-HSCT. Výskyt OS po pěti letech byl pro kombinaci fludarabin-melfalan 54,5 %. Ve výskytu OS po
pěti letech nebyl mezi kombinacemi fludarabin-melfalan a TBI-cyklofosfamid u pacientů s vysoce
rizikovou ALL statisticky významný rozdíl, ačkoli byli pacienti po RIC starší nebo měli více komorbidit,
a tudíž nebyli vhodní pro myeloablativní přípravný režim.

Pediatrická populace

Maligní hematologická onemocnění
Tři retrospektivní studie prokázaly bezpečnost a účinnost přípravku PHELINUN v kombinaci s dalšími
cytotoxickými léčivými přípravky před alogenní HPCT v pediatrické populaci s maligními
hematologickými onemocněními, jako je např. AML nebo MDS.

Lucchini a kol. Tato retrospektivní studie prováděná pracovní skupinou pro akutní leukemii Evropské skupiny pro krev
a transplantaci kostní dřeně porovnávala výsledky léčby u dětí ve věku od > 2 do <18 let, které
podstoupily první alogenní HSCT od shodného sourozence nebo nepříbuzného dárce pro AML při CRpo kombinaci busulfan-cyklofosfamid-melfalan Ve výskytu relapsu po pěti letech bylo statisticky významné snížení pro kombinaci busulfan-
cyklofosfamid-melfalan busulfan-cyklofosfamid multivariační analýzou Výskyt OS a NMR po pěti letech byl při režimu BuCyMel 76,6 %, respektive 10,8 %. Mezi skupinami
nebyly v multivariační analýze žádné statisticky významné rozdíly pro výskyt OS a NRM po pěti letech.

Locatelli a kol., Tato retrospektivní studie prováděná skupinou AIEOP analyzovala výsledky u 143 dětí včetně
39 pacientů ve věku 0–1 rok a 17 pacientů ve věku 1–2 let, jimž byla provedena allo-HSCT za účelem
konsolidace remise po dosažení CR1 při AML. Přípravný režim byl busulfan, cyklofosfamid a melfalan
V analýze podskupiny různých věkových kategorií shledány žádné statisticky významné rozdíly v přežití bez nemoci po osmi letech. Analýza spojení věku
a cílových ukazatelů OS a TRM nebyla udávána.

Strahm a kol., Tato retrospektivní studie prováděná Evropskou pracovní skupinou pro MDS v dětském věku Working Group of MDS in Childhoodindukci pomocí kombinace BuCyMel výskyt OS 63 %, EFS 59 % a relapsu 21 %.

Studie provedená skupinou Lucchini a kol., 2017 nezahrnovala děti do dvou let věku a ve studii
provedené skupinou Locatelli a kol., 2015 nebyly pro tuto věkovou kategorii údaje o OS, bezpečnosti a
TRM hlášeny samostatně. Dále ve studii provedené skupinou Sauer a kol., 2019, která hodnotila režim
BuCyMel u dětí s AML, korelovala TRM s věkem s výskytem 9 % u dětí do 12 let a 31 % u starších
dětí a dospívajících. Bezpečnost a účinnost u dětí s AML ve věku < 2 let tedy nebyla stanovena a
melfalan u dětí s AML > 12 let nemá být používán
Nemaligní hematologická onemocnění
Deset studií hodnotilo bezpečnost a účinnost přípravku PHELINUN v kombinaci s dalšími cytostatiky
před alogenní HSCT u celkem 504 pacientů včetně pediatrické populace 18 letanémie, hemofagocytující lymfohistiocytóza kombinovaná imunodeficience a běžná variabilní imunodeficience, závažná kombinovaná
imunodeficience Ve většině studií byl použit RIC režim sestávající z alemtuzumabu, fludarabinu a melfalanu v dávce
140 mg/m2. Nejrozsáhlejší studie byla provedena skupinou Marsh a kol. 2015.

Marsh a kol. V této retrospektivní studii hodnotící allo-HSCT při nemaligních hematologických onemocněních
obdrželo 210 dětí RIC režim sestávající z alemtuzumabu, fludarabinu a melfalanu v dávce 140 mg/m2.
OS hlášené po 1 roce bylo 78 % a po třech letech 69 %. Tříleté EFS bylo 84 % u pacientů, kteří
podstoupili transplantaci od HLA shodného příbuzného dárce v porovnání se 64 % u pacientů, kteří
podstoupili transplantaci od shodného nepříbuzného dárce, 57 % od dárce, u nějž nebyla shoda v jedné
alele, nebo 14 % od dárce, u nějž nebyla shoda ve dvou alelách vyžadovalo opakovanou transplantaci v důsledku ztráty štěpu.