Pazenir Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, rostlinné alkaloidy a jiná přírodní léčiva, taxany, ATC kód:
L01CD
Mechanismus účinku
Paklitaxel je antimikrotubulová látka, která podporuje shlukování mikrotubulů z tubulinových dimerů
a stabilizuje mikrotubuly tím, že brání depolymerizaci. Tato stabilita vede k inhibici normální
dynamické reorganizace mikrotubulové sítě, která je nezbytná pro vitální interfázové a mitotické
buněčné funkce. Paklitaxel navíc indukuje abnormální svazky mikrotubulů v průběhu celého
buněčného cyklu a četné hvězdice mikrotubulů během mitózy.

Pazenir obsahuje nanočástice o velikosti přibližně 130 nm, složené z lidského sérového albuminu
a paklitaxelu, ve kterých je paklitaxel přítomen v nekrystalické, tj. amorfní formě. Po intravenózním
podání dochází k rychlému rozpadu nanočástic na rozpustné komplexy paklitaxelu vázaného na
albumin o velikosti přibližně 10 nm. O albuminu je známo, že zprostředkovává endotelovou
transcytózu složek plazmy kaveolami, a studie in vitro prokázaly, že přítomnost albuminu zvyšuje
transport paklitaxelu skrz endotelové buňky. Předpokládá se, že tento zvýšený kaveolární transport
skrze endotel je zprostředkován receptorem albuminu gp-60 a že v oblasti tumoru je zvýšená
akumulace paklitaxelu zprostředkována proteinem SPARC který váže albumin.

Klinická účinnost a bezpečnost

Karcinom prsu
Pro podporu využití nanočástic tvořených lidským sérovým albuminem a paklitaxelem při
metastazujícím karcinomu prsu jsou k dispozici údaje ze skupiny 106 pacientů, nashromážděné ze
dvou otevřených studií s jedním léčebným ramenem, a ze skupiny 454 pacientů léčených
v randomizované srovnávací studii fáze III. Tyto informace jsou uvedeny níže.

Otevřené studie s jedním léčebným ramenem
V jedné studii byly nanočástice tvořené lidským sérovým albuminem a paklitaxelem podávány ve
formě 30minutové infuze v dávce 175 mg/m2 43 pacientům s metastazujícím karcinomem prsu. Druhá
studie používala dávku 300 mg/m2 ve formě 30minutové infuze podávané 63 pacientům
s metastazujícím karcinomem prsu. Pacienti byli léčeni bez předchozí léčby steroidy nebo plánované
podpory G-CSF. Cykly byly aplikovány v třítýdenních intervalech. Léčebná odpověď u všech
pacientů činila 39,5 % progrese onemocnění byl 5,3 měsíce 95% CI: 4,2-9,8 měsíce
Randomizovaná srovnávací studie
Tato multicentrická studie probíhala u pacientů s metastazujícím karcinomem prsu, léčených každé
týdny monoterapií paklitaxelem. Paklitaxel byl podáván v rozpustné formě v dávce 175 mg/m2 jako
tříhodinová infuze s premedikací pro prevenci hypersenzitivity tvořené lidským sérovým albuminem a paklitaxelem v dávce 260 mg/m2 podávané jako 30minutová
infuze bez premedikace
Šedesát čtyři procent pacientů mělo při zařazení do studie sníženou výkonnost 79 % mělo viscerální metastázy a 76 % mělo metastázy na více než 3 místech. Čtrnáct procent
pacientů neprodělalo dřívější chemoterapii; 27 % prodělalo chemoterapii pouze jako adjuvantní léčbu,
40 % pouze pro metastazující onemocnění a 19 % pro metastazující onemocnění i jako adjuvantní
léčbu. Padesát devět procent pacientů dostávalo hodnocený léčivý přípravek jako terapii druhé nebo
vyšší než druhé linie. Sedmdesát sedm procent pacientů bylo dříve vystaveno působení antracyklinů.

Výsledky pro celkový výskyt léčebné odpovědi a dobu do progrese onemocnění, přežití bez progrese

a přežití v závislosti na tom, zda šlo o terapii vyšší než první linie, jsou uvedeny níže.

Tabulka 8: Výsledky pro celkový výskyt léčebné odpovědi, medián doby do progrese choroby
a přežití bez progrese podle hodnocení výzkumného pracovníka
Parametry
účinnosti
Nanočástice tvořené ⁡⠲㘀　偡⠱瀀Výskyt léčebné odpovědi [95% CI] Terapie > terapie
první linie
26,5 [18,98; 34,05] *Medián doby do progrese onemocnění [95% CI] Terapie > terapie
první linie
20,9 [15,7; 25,9] *Medián přežití bez progrese onemocnění [95% CI] Terapie > terapie
první linie
20,6 [15,6; 25,9] *Přežití [95% CI] Terapie > terapie
první linie
56,4 [45,1; 76,9] *Tyto údaje jsou založeny na zprávě o klinické studii: CA012-0, dodatek z 23. března a Chí-kvadrát test
b Log-rank test

U 229 pacientů léčených nanočásticemi tvořenými lidským sérovým albuminem a paklitaxelem
v randomizovaném kontrolovaném klinickém hodnocení byla posuzována bezpečnost. Neurotoxicita
paklitaxelu byla posuzována na základě zlepšení o jeden stupeň kdykoli během léčby u pacientů se
3. stupněm periferní neuropatie. V důsledku kumulativní toxicity nanočástic tvořených lidským
sérovým albuminem a paklitaxelem nebyl hodnocen přirozený průběh periferní neuropatie a návrat
k počátečnímu stavu po více než 6 cyklech léčby a zůstává neznámý.

Adenokarcinom pankreatu
Byla provedena multicentrická, mezinárodní, randomizovaná, otevřená studie s 861 pacienty ke
srovnání léčby nanočásticemi tvořenými lidským sérovým albuminęm a paklitaxelem / gemcitabinem
a monoterapie gemcitabinem jako léčby první linie u pacientů s metastazujícím adenokarcinomem
pankreatu. Nanočástice tvořené lidským sérovým albuminęm a paklitaxelem byly podávány
pacientům podání gemcitabinu intravenózní infuzí po dobu 30–40 minut v dávce 1 000 mg/m2. Oba léky se
podávaly 1., 8. a 15. den každého 28denního cyklu. Ve srovnávací léčebné větvi byl gemcitabin v
monoterapii podáván pacientům prováděla do progrese onemocnění nebo do rozvoje nepřijatelné toxicity. Ze 431 pacientů s
adenokarcinomem pankreatu, kteří byli randomizováni do větve s nanočásticemi tvořenými lidským
sérovým albuminęm a paklitaxelem v kombinaci s gemcitabinem, byla většina černoši a 2 % byli Asiaté. 16 % mělo stav výkonnosti podle Karnofského status, KPSKPS nižší než 70. Pacienti s vysokým kardiovaskulárním rizikem, anamnézou periferního arteriálního
onemocnění a/nebo poruch pojivové tkáně a/nebo intersticiální plicní nemoci byli ze studie vyřazeni.

Medián doby léčby pacientů byl 3,9 měsíce ve větvi s nanočásticemi tvořenými lidským sérovým
albuminęm a paklitaxelem / gemcitabinem a 2,8 měsíce ve větvi s gemcitabinem. 32 % pacientů ve
větvi s nanočásticemi tvořenými lidským sérovým albuminęm a paklitaxelem / gemcitabinem bylo
léčeno 6 nebo více měsíců oproti 15 % pacientů ve větvi s gemcitabinem. V léčené populaci byl
medián relativní intenzity dávky gemcitabinu 75 % ve větvi s nanočásticemi tvořenými lidským
sérovým albuminem a paklitaxelem / gemcitabinem a 85 % ve větvi s gemcitabinem. Medián
relativní intenzity dávky nanočástic tvořených lidským sérovým albuminęm a paklitaxelem byl
81 %. Vyšší medián kumulativní dávky gemcitabinu byl zjištěn ve větvi s nanočásticemi
tvořenými lidským sérovým albuminęm a paklitaxelem / gemcitabin
větví s gemcitabinem
Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo celkové přežití sekundárními cílovými parametry bylo přežití bez progrese celkový výskyt odpovědi posouzeny nezávislým, centrálním, zaslepeným radiologickým hodnocením za použití kritérií
RECIST

Tabulka 9: Výsledky účinnosti z randomizované studie u pacientů s adenokarcinomem
pankreatu Nanočástice tvořené lidským sérovým
albuminęm a paklitaxelem
Gemcitabin
Celkové přežití 
Počet 切䴀přežití, měsíce
8,5 HRA+G/G p-hodnotab < 0,Výskyt S
HåLWt
v 1. roce 35 % ve 2. roce 9 % 75. percentil
FHONRYpKRP
VtFH
14,8 11,Přežití bez progrese
Úmrtí nebo progrese,
n
277
265 0HGLiQSURJUHVH
5,5
3,7 HRA+G/G p-hodnotab < 0,Celkový výskyt odpovědi 
nebo částečná
celková odpověď, n

99
31 95% CI 19,1; 27,2 5,0; 10,pA+G/pG p-hodnota kvadrát test
< 0,CI = interval spolehlivosti, HRA+G/G = poměr rizik nanočástic tvořených lidským sérovým albuminęm a
paklitaxelem+gemcitabinu / gemcitabinu, pA+G/pG = poměr výskytu odpovědi u nanočástic tvořených lidským
sérovým albuminęm a paklitaxelem+gemcitabinu / gemcitabinu
a stratifikovaný Coxův model proporcionálních rizik
b stratifikovaný log-rank test, stratifikovaný podle geografických regionů
Bylo zjištěno statisticky významné zlepšení OS u pacientů léčených nanočásticemi tvořenými
lidským sérovým albuminęm a paklitaxelem / gemcitabin oproti samotnému gemcitabinu s
1,8měsíčním zvýšením mediánu OS, 28% celkovým snížením rizika náhlé smrti, 59% zlepšením v
1ročním výskytu přežití a 125% zlepšením ve 2letém výskytu přežití.


Pod
íl p
řež
ití

Obrázek 1: Kaplan-Meierova křivka celkového přežití Čas
Léčebné účinky na OS favorizovaly větev s nanočásticemi tvořenými lidským sérovým albuminęm a
paklitaxelem / gemcitabin napříč většinou dříve specifikovaných podskupin KPS, geografický region, primární lokalizaci adenokarcinomu pankreatu, rozsah nádoru diagnóze, přítomnost metastáz v játrech, přítomnost peritoneální karcinomatózy, provedenou
Whippleovu operaci, přítomnost biliárního stentu na začátku léčby, přítomnost metastáz v plicích a
počet míst metastázsérovým albuminęm a paklitaxelem / gemcitabin a ve větvi s gemcitabinem poměr rizik přežití 1,rizik přežití 1,07
U pacientů léčených nanočásticemi tvořenými lidským sérovým albuminęm a
paklitaxelem / gemcitabin bylo zaznamenáno statisticky významné zlepšení PFS oproti pacientům
léčeným samotným gemcitabinem, a to zvýšení mediánu PFS o 1,8 měsíců.

Nemalobuněčný karcinom plic
U 1 052 pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic stupně IIIb/IV, kteří do té doby neabsolvovali
chemoterapii, byla provedena multicentrická, randomizovaná, otevřená studie. Ve studii se
porovnávaly nanočástice tvořené lidským sérovým albuminem a paklitaxelem v kombinaci
s karboplatinou oproti paklitaxelu v rozpustné formě v kombinaci s karboplatinou jako léčba první
linie u pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic. Přes 99 % pacientů mělo stav
výkonnosti ECOG neuropatií ≥ 2. stupně nebo se závažnými zdravotními rizikovými faktory, týkajícími se jakéhokoli
hlavního orgánového systému, byli vyloučeni. Nanočástice tvořené lidským sérovým albuminem
a paklitaxelem byly podávány pacientům 100 mg/m2 1., 8. a 15. den každého 21denního cyklu bez jakékoli premedikace steroidy a bez
profylaxe faktorem stimulujícím kolonie granulocytů. Karboplatina v dávce AUC = 6 mg•min/ml byla
podávána intravenózně pouze 1. den každého 21denního cyklu, přičemž podávání bylo zahájeno ihned
po dokončení podání nanočástic tvořených lidským sérovým albuminem a paklitaxelem. Paklitaxel
v rozpustné formě byl podáván pacientům hodin se standardní premedikací, ihned následovalo intravenózní podání karboplatiny v dávce
AUC = 6 mg•min/ml. Každý léčivý přípravek byl podán 1. den každého 21denního cyklu. V obou
ramenech studie byla léčba poskytována, dokud nedošlo k progresi onemocnění nebo rozvoji
1,0,0,0,0,0,0,0,0,0,0,Nanočástice tvořené lidským sérovým albuminęm a paklitaxelem䜀⠀刀Nanočástice tvořené lidským sérovým albuminęm a
灡歬楴
nepřijatelné toxicity. Medián počtu léčebných cyklů u pacientů v obou ramenech studie byl 6.

Primárním cílovým parametrem účinnosti byl celkový výskyt odpovědi, definovaný jako procento
pacientů, u kterých bylo dosaženo objektivně potvrzené úplné odpovědi nebo částečné odpovědi,
založený na nezávislém, centrálním, zaslepeném, radiologickém hodnocení programem RECIST
a paklitaxelem/karboplatinou byl zaznamenán významně vyšší celkový výskyt odpovědi ve srovnání
s pacienty v kontrolním rameni: 33 % versus 25 %, p = 0,005 rozdíl v celkovém výskytu odpovědi u ramene s nanočásticemi tvořenými lidským sérovým
albuminem a paklitaxelem /karboplatinou v porovnání s kontrolním ramenem u pacientů
s nemalobuněčným karcinomem plic skvamózní histologie rozdíl se však neprojevil jako rozdíl v kategorii PFS ani OS. V rámci léčebných skupin nebyl rozdíl
v ORR u pacientů s neskvamózní histologií
Tabulka 10: Celkový výskyt odpovědi v randomizované studii nemalobuněčného karcinomu plic
Parametr účinnosti 
Nanočástice tvořené
lidským sérovým
albuminem
a paklitaxelem
karboplatina
Paklitaxel v rozpustné
formě
+ karboplatina
Celkový výskyt odpovědi Potvrzená úplná nebo částečná 捥odpověď, n瀀瀀a paklitaxelem/karboplatiny a paklitaxelu v rozpustné formě/karboplatiny; pA/pT = poměr výskytu odpovědi nanočástic
tvořených lidským sérovým albuminem a paklitaxelem/karboplatiny a paklitaxelu v rozpustné formě/karboplatiny
a p-hodnota vychází z chí-kvadrát testu.

Mezi oběma léčebnými rameny nebyl nalezen statisticky významný rozdíl v přežití bez progrese
PFS a OS s předem stanovenou hranicí non-inferiority 15 %. Kritérium pro non-inferioritu bylo
splněno u PFS i OS s horní hranicí 95% intervalu spolehlivosti pro související poměry rizik
s hodnotami nižšími než 1,176

Tabulka 11: Analýzy non-inferiority týkající se přežití bez progrese a celkového přežití
v randomizované studii nemalobuněčného karcinomu Parametr účinnosti 
Nanočástice tvořené
lidským sérovým
albuminem
a paklitaxelem
karboplatina
Paklitaxel v rozpustné
formě
+ karboplatina
Přežití bez progresea Úmrtí nebo progrese, n Medián PFS 䡒䄯吀Celkové přežití 
Počet úmrtí, n䴀䡒䄯吀a paklitaxelem/karboplatiny a paklitaxelu v rozpustné formě/karboplatiny; pA/pT = poměr výskytu odpovědi nanočástic
tvořených lidským sérovým albuminem a paklitaxelem/karboplatiny a paklitaxelu v rozpustné formě/karboplatiny
a Podle metodologických kritérií EMA pro cílový parametr PFS nebyla chybějící pozorování nebo zahájení následné nové
terapie použita pro cenzorování.

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost u pediatrických pacientů nebyla stanovena
Studie ABI-007-PST-001, multicentrická, otevřená, dávku zjištující studie fáze 1/2 k vyhodnocení
bezpečnosti, snášenlivosti a předběžné účinnosti nanočástic tvořených lidským sérovým albuminem
a paklitaxelem podávaných jednou týdně pediatrickým pacientům s rekurentními nebo refrakterními
solidními nádory, zahrnovala celkem 106 pacientů ve věku ≥ 6 měsíců do ≤ 24 let.

Fáze 1 studie zahrnovala celkem 64 pacientů ve věku od 6 měsíců do méně než 18 let a během ní byla
zjištěna maximální tolerovaná dávka 30 minut 1., 8. a 15. den každého 28denního cyklu.

Do fáze 2 k posouzení protinádorové aktivity vyhodnocené podle celkového výskytu odpovědi bylo zařazeno celkem 42 pacientů za použití Simonova dvouúrovňového mini-maximálního designu,
kteří byli ve věku od 6 měsíců do 24 let a měli rekurentní nebo refrakterní Ewingův sarkom,
neuroblastom nebo rhabdomyosarkom. Z těchto 42 pacientů byl 1 pacient ve věku < 2 let, 27 pacientů
bylo ve věku ≥ 2 až < 12 let, 12 pacientů bylo ve věku ≥ 12 až < 18 let a 2 dospělí pacienti byli ve
věku ≥ 18 až 24 let.

Medián počtu cyklů podaných pacientům byl 2 cykly při MTD. Ze 41 pacientů způsobilých
k posouzení účinnosti v úrovni 1 měl jeden pacient ve skupině s rhabdomyosarkomem potvrzenou částečnou odpověď pozorována potvrzená úplná odpověď ve skupině s neuroblastomem požadavek stanovený protokolem, podle něhož musí mít ≥ 2 pacienti potvrzenou odpověď, nebyl
splněn.

Výsledky mediánu celkového přežití, včetně 1ročního období sledování, byly 32,1 týdne 21,4, 72,9s neuroblastomem a 19,6 týdne
Celkový bezpečnostní profil nanočástic tvořených lidským sérovým albuminem a paklitaxelem
u pediatrických pacientů byl v souladu se známým bezpečnostním profilem nanočástic tvořených
lidským sérovým albuminem a paklitaxelem u dospělých bylo stanoveno, že nanočástice tvořené lidským sérovým albuminem a paklitaxelem v monoterapii

nemají významnou klinickou aktivitu ani přínos z hlediska přežití, které by byly důvodem k dalšímu
vývoji u pediatrické populace.