Paosonelle Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Drospirenon
Absorpce
Po perorálním podání se drospirenon rychle a úplně vstřebává. Při jednorázovém podání se dosahuje
nejvyšších hladin v séru přibližně 21,9 ng/ml asi za 1 hodinu po požití. Při opakovaném podání se
dosahuje maximální koncentrace v ustáleném stavu přibližně 35,9 ng/ml asi za 10 dní po požití.
Absolutní biologická dostupnost je v rozmezí 76 až 85 %. Konkomitantní požití stravy nemá na
biologickou dostupnost žádný vliv.
Distribuce
Po perorálním podání klesají koncentrace drospirenonu ve dvou fázích, které jsou charakterizovány
průměrným poločasem přibližně 35 až 39 hodin. Drospirenon se váže na albumin v séru a neváže se na
pohlavní hormony vázající globulin (SHBG) ani na kortikoidy vázající globulin (CGB). Jako volný
steroid je přítomno pouze 3 až 5 % celkových koncentrací látky v séru. Průměrný zdánlivý distribuční
objem drospirenonu je 3,7 až 4,2 l/kg.
Biotransformace
Po perorálním podání je drospirenon extenzivně metabolizován. Hlavními metabolity v plasmě jsou
kyselá forma drospirenonu vznikající otevřením laktonového kruhu a 4,5-dihydro-drospirenon-3-sulfát

tvořený redukcí a následnou sulfatací. Oba hlavní metabolity jsou farmakologicky inaktivní.
Drospirenon také podléhá oxidačnímu metabolismu katalyzovanému cytochromem CYP34A.
Eliminace
Rychlost metabolického odbourávání drospirenonu v séru je 1,2 až 1,5 ml/min/kg při 25% variabilitě
mezi subjekty. Drospirenon je vylučován pouze ve stopových množstvích v nezměněné formě.
Metabolity drospirenonu jsou vylučovány stolicí a močí při exkrečním poměru 1,2 až 1,4. Poločas
exkrece metabolitu močí a stolicí je přibližně 40 hodin.
Podmínky ustáleného stavu a linearita
Při denním perorálním podávání přípravku s obsahem estradiolu/drospirenonu dosahují koncentrace
drospirenonu ustáleného stavu asi za 10 dní. Koncentrace drospirenonu v séru se kumulovaly přibližně
v koeficientu 2 až 3 v důsledku poměru poločasu a intervalu dávkování. V ustáleném stavu se průměrné
koncentrace drospirenonu v séru pohybují v rozmezí 14 až 36 ng/ml po podání přípravku s obsahem
estradiolu/drospirenonu. Farmakokinetika drospirenonu je dávkově proporcionální v rozsahu dávky až 4 mg.

Estradiol
Absorpce
Po perorálním podání se estradiol rychle a úplně vstřebává. Během absorpce a prvního průchodu játry
prochází estradiol extenzivním metabolismem, čímž se snižuje absolutní biologická dostupnost
estrogenu po perorálním podání asi na 5 % dávky. Při jednorázovém perorálním podání se dosahuje
maximální koncentrace přibližně 22 pg/ml asi za 6 až 8 hodin. Požití stravy nemá na dostupnost
estradiolu žádný vliv v porovnání s podáním léčiva při prázdném žaludku.
Distribuce
Po perorálním podání přípravku s obsahem estradiolu/drospirenonu byly v intervalu podání 24 hodin
pozorovány pouze postupně měnící se koncentrace estradiolu v séru. Kvůli velkému cirkulujícímu
množství estrogen sulfátů a glukuronidů na straně jedné a enterohepatické recirkulaci na straně druhé
představuje konečný poločas estradiolu složený parametr, který závisí na všech těchto procesech a
pohybuje se v rozsahu 13 až 20 hodin po perorálním podání.
Estradiol je vázán nespecificky na sérový albumin a specificky na SHBG. Jako volný steroid je přítomno
pouze asi 1 až 2 % cirkulujícího estradiolu, 40 až 45 % se váže na SHBG. Průměrný zdánlivý distribuční
objem estradiolu po jednorázovém intravenózním podání je přibližně 1 l/kg.
Biotransformace
Estradiol se rychle metabolizuje a kromě estronu a estron sulfátu vzniká velký počet dalších metabolitů
a konjugátů. Estron a estriol jsou známy jako farmakologicky aktivní metabolity estradiolu, přičemž se
v plasmě v relevantních koncentracích vyskytuje pouze estron. Estron dosahuje v séru přibližně
šestinásobně vyšších hladin než estradiol. Sérové koncentrace konjugátů estronu jsou přibližně 26krát
vyšší než odpovídající koncentrace volných estronů.
Eliminace
Zjistilo se, že metabolická clearance je přibližně 30 ml/min/kg. Metabolity estradiolu jsou vylučovány
močí a žlučí s poločasem přibližně 1 den.
Podmínky ustáleného stavu a linearita
Při denním perorálním podávání přípravku s obsahem estradiolu/drospirenonu dosahují koncentrace
estradiolu ustáleného stavu asi za 5 dní. Koncentrace estradiolu v séru se kumulují přibližně
dvojnásobně. Perorálně podávaný estradiol indukuje tvorbu SHBG, který ovlivňuje distribuci ve vztahu
k sérovým proteinům, což způsobuje zvýšení SHBG vázané frakce a snížení albumin vázané a nevázané
frakce, což je známkou nelineární farmakokinetiky estradiolu po požití přípravku s obsahem
estradiolu/drospirenonu. V intervalu dávkování 24 hodin se průměrné hladiny v séru v ustáleném stavu

pohybují v rozmezí 20 až 43 pg/ml po podání přípravku s obsahem estradiolu/drospirenonu.
Farmakokinetika estradiolu je dávkově proporcionální u dávek 1 a 2 mg.

Zvláštní skupiny pacientek
Porucha funkce jater
Farmakokinetika jediné perorální dávky 3 mg DRSP v kombinaci s 1 mg estradiolu (E2) byla
vyhodnocena u 10 pacientek se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh B) a u deseti zdravých
subjektů ženského pohlaví se shodným věkem, tělesnou hmotností a s kouřením v anamnéze. Profily
průměrné koncentrace DRSP v séru v čase byly srovnatelné u obou skupin žen během
absorpční/distribuční fáze s podobnými hodnotami Cmax a tmax, což naznačuje, že míra absorpce nebyla
ovlivněna poruchou funkce jater. Průměrný konečný poločas byl přibližně 1,8krát vyšší u dobrovolnic
se středně těžkou poruchou funkce jater a byl zaznamenán přibližně 50% pokles zdánlivé perorální
clearance (CL/f) ve srovnání se subjekty s normální funkcí jater.
Porucha funkce ledvin
Vliv renální insuficience na farmakokinetiku DRSP (3 mg denně po dobu 14 dnů) byl zkoumán u
subjektů ženského pohlaví s normální funkcí ledvin a s lehkou a středně těžkou poruchou funkce ledvin.
V ustáleném stavu léčby DRSP byly hladiny DRSP v séru ve skupině s lehkou poruchou funkce ledvin
(clearance kreatininu CLcr 50-80 ml/min) srovnatelné s hladinami ve skupině s normální funkcí ledvin
(CLcr > 80 ml/min). Hladiny DRSP v séru byly ve skupině se středně těžkou poruchou funkce ledvin
(clearance kreatininu CLcr 30-50 ml/min) průměrně o 37 % vyšší než hladiny ve skupině s normální
funkcí ledvin. Lineární regresní analýza hodnot DRSP AUC(0-24 hodin) ve vztahu ke clearanci kreatininu
ukázala zvýšení o 3,5 % při snížení clearance kreatininu o 10 ml/min. Neočekává se, že by toto mírné
zvýšení bylo klinicky významné.