Ozawade Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

13

Expozice pitolisantu u zdravých dobrovolníků byla hodnocena v rámci studií s účastí více než subjektů, které dostávaly pitolisant v jednotlivých dávkách až 216 mg po dobu až 28 dnů.

Absorpce
Pitolisant se dobře a rychle vstřebává a maximální koncentrace v plazmě dosahuje přibližně tři hodiny
po podání. Hodnota Cmax a AUC v ustáleném stavu Po opakovaném podávání je ustáleného stavu dosaženo po 5-6 dnech podávání, což vede k přibližně
2násobnému zvýšení hladiny v séru. Interindividuální variabilita je poměrně vysoká průměr, CV% 59,2 a 86,3 pro Cmax a AUC0-24h v daném pořadívysokým profilem Farmakokinetika pitolisantu není ovlivněna současným příjmem potravy.

Distribuce
Pitolisant vykazuje vysokou míru vazby na bílkoviny v séru distribucí mezi erytrocyty a plazmou.
Pitolisant je široce distribuován se zjevným distribučním objemem 5-10 l / kg.

Biotransformace
Metabolismus pitolisantu u člověka je dobře charakterizován a představuje hlavní cestu eliminace.
Hlavními nekonjugovanými metabolity jsou nekonjugované formy pitolisantu vedoucí k neaktivním
hlavním metabolitům karboxylové kyseliny, přičemž tři z nich jsou hlavní, a v menším rozsahu k
hydroxylovaným/N-oxidovým derivátům v různých pozicích nalézajícím se v moči a séru. Kombinací
příspěvku enzymu stanoveného in vitro s expozicí hlavních metabolitů zjištěných ve studii hmotnostní
bilance je odhadovaný celkový příspěvek enzymů CYP v metabolismu pitolisantu 60 % pro CYP2Da ~ 30 % pro CYP3A4 / 3A5, když je fenotyp CYP2D6 rychlým metabolizátorem. Bylo
identifikováno několik konjugovaných metabolitů. Nejvýznamnějšími z nich konjugáty glycinu metabolitů karboxylové kyseliny pitolisantu a glukuronid metabolitu ketonu
monohydroxy desaturovaného pitolisantu.

Inhibice/indukce
U jaterních mikrozomů pitolisant a jeho hlavní metabolity nezpůsobují výraznou inhibici činnosti
cytochromů CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP2B6, CYP2E1 nebo CYP3A4 a uridin
difosfát-glukuronosyl transferázy izoforem UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 a UGT2B7 až do
koncentrace 13,3μM, což je úroveň výrazně vyšší než v případě terapeutických dávek. Pitolisant je
inhibitor CYP2D6 s mírnou účinností Na základě in vitro údajů může pitolisant a jeho hlavní metabolity indukovat CYP3A4 a CYP2B6 při
terapeutických koncentracích a při extrapolaci CYP2C, UGT a P-gp. Byla provedena klinická studie
k posouzení účinku pitolisantu na CYP3A4 a CYP2B6 s použitím midazolamu a bupropionu jako
modelového substrátu CYP3A4 a CYP2B6. Pitolisant neovlivňuje farmakokinetiku bupropionu, a
proto není induktorem CYP2B6 nebo induktorem CYP1A2 a měl by být považován za hraniční/slabý
induktor v klinicky relevantních koncentracích.
Studie in vitro naznačují, že pitolisant není substrátem ani inhibitorem lidského P-glykoproteinu a
proteinu BCRP testované koncentraci pitolisant není silným inhibitorem OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3,
MATE1 nebo MATE2K. Pitolisant vykazuje více než 50% inhibici OCT1 transportér 1
Eliminace
Pitolisant má plazmatický poločas 10-12 hodin. Eliminace probíhá převážně močí přes farmakologicky inaktivní nekonjugovaný a glycinem a glukuronidem konjugovaný metabolit.
Malá frakce
Linearita/nelinearita
14
Vyhodnocení údajů o jednorázové dávce prokázalo, že expozice pitolisantu se zvyšují úměrně
s dávkami mezi 18 a 216 mg pitolisantu, ale o něco více než úměrně dávce v rozmezí klinických
dávek 4,5 až 18 mg.

Zvláštní skupiny pacientů
Je nepravděpodobné, že by existovaly klinicky relevantní rozdíly ve farmakokinetice pitolisantu dle
pohlaví.
Pitolisant nebyl studován u obézní populace s BMI >40 kg/m2.

Starší pacienti
U zdravých dobrovolníků ve věku 68 až 80 let se farmakokinetika pitolisantu nelišila od mladších
pacientů O starších pacientech jsou k dispozici omezené údaje. Dávku je tedy nutné upravit v závislosti na
stavu jater
Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin onemocnění ledvin, tj. rozsah clearance kreatininu 15 až 89 ml/min2,5násobnému zvýšení
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou poruchou funkce jater zůstala nezměněna ve srovnání s normálními zdravými dobrovolníky.
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater AUC, zatímco Cmax zůstala nezměněna podávání u pacientů s poruchou funkce jater zatím nebyla hodnocena.

Rasa
Všechny studie byly provedeny převážně u bělochů 3
Fenotypy CYP2D6 a polymorfismus CYP3A
Expozice pitolisantu byla vyšší u pomalých metabolizátorů substrátů CYP2D6 po jedné dávce a
v ustáleném stavu; Cmax a AUCden 7. Sérový poločas pitolisantu byl delší u pomalých metabolizátorů substrátů CYP2D6 ve srovnání
s rychlými metabolizátory.

U středně rychlých, rychlých CYP2D6 hlavním enzymem podílejícím se na biotransformaci pitolisantu, CYP3A se podílí v menší
míře. Není pravděpodobné, že by měly genetické polymorfismy v CYP3A4 a CYP3A5 významný
účinek na farmakokinetiku pitolisantu.
U těchto subjektů budou mít inhibitory CYP2D6 vliv na farmakokinetiku pitolisantu, nikoli však
inhibitory CYP3A. U ultra rychlých metabolizátorů substrátů CYP2D6, mohou induktory CYP3A vést
k ještě rychlejší eliminaci pitolisantu a nižší expozici ve srovnání s ostatními podskupinami. To může
vést k expozici pod terapeutickými koncentracemi.

U pomalých metabolizátorů substrátů CYP2D6 nebo u středně rychlých, rychlých nebo ultra rychlých
metabolizátorů substrátů CYP2D6, kteří užívají induktory CYP3A, se CYP3A významně podílí na
biotransformaci pitolisantu a CYP2D6 se podílí v menší míře. Pouze za těchto podmínek mohou mít
genetické polymorfismy v CYP3A4 a 3A5 významný účinek na farmakokinetiku pitolisantu.
U pomalých metabolizátorů substrátů CYP2D6, budou mít inhibitory a induktory CYP3A vliv na
farmakokinetiku pitolisantu a inhibitorů CYP2D6 v mnohem menší míře. U středně rychlých,
rychlých nebo ultra rychlých metabolizátorů substrátů CYP2D6, kteří užívající induktor CYP3A,
povede inhibitor CYP3A ke snížení příspěvku CYP3A k celkovému metabolismu. Expozice je však s
největší pravděpodobností podobná expozici u subjektů, které neužívají induktor CYP3A. U této
subpopulace je tedy nepravděpodobné, že by inhibice CYP3A ovlivnila farmakokinetiku pitolisantu.

15