Orebriton Vedlejší a nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu
Bezpečnostní profil tikagreloru byl hodnocen ve dvou velkých „outcome“ klinických
studiích fáze 3 (PLATO a PEGASUS), které zařadily více než 39000 pacientů (viz bod
5.1).

Ve studii PLATO byl u pacientů na tikagreloru zjištěn vyšší výskyt přerušení léčby v
důsledku nežádoucích účinků než u klopidogrelu (7,4 % vs. 5,4 %). Ve studii PEGASUS
byl u pacientů na tikagreloru zjištěn vyšší výskyt přerušení léčby v důsledku nežádoucích
účinků ve srovnání se samotnou ASA (16,1 % pro tikagrelor 60 mg a ASA vs. 8,5 % pro
samotnou ASA). Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem u pacientů léčených
tikagrelorem bylo krvácení a dušnost (viz bod 4.4).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Následující nežádoucí účinky byly identifikovány ve studiích s tikagrelorem nebo byly
hlášeny z poregistračního sledování (Tabulka 1).

Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle terminologie MedDRA tříd orgánových systémů
(SOC). V každé SOC jsou nežádoucí účinky uvedeny podle kategorií četností. Četnosti jsou
definovány podle následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10),
méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 1 Nežádoucí účinky podle četnosti a třídy orgánových systémů (SOC)


SOC
Velmi časté Časté Méně časté Není známo
Novotvary benigní,
maligní a blíže
neurčené (zahrnující
cysty a polypy)
Krvácení z
nádorua

Poruchy krve a
lymfatického systému
Krvácení v
důsledku
poruchy krveb
Trombotická
trombocytopeni
cká purpurac
Poruchy imunitního
systému
Hypersensitivita
zahrnující
angioedémc

Poruchy metabolismu
a výživy
Hyperurikemied Dna/dnavá
artritida



Psychiatrické
poruchy
Zmatenost
Poruchy nervového
systému
Závrať, synkopa,
bolest hlavy
Intrakraniální
krvácením

Poruchy oka Oční krváceníe
Poruchy ucha a
labyrintu
Vertigo Krvácení z ucha
Srdeční poruchy Bradyarytmie,
AV blokádac
Cévní poruchy Hypotenze
Respirační, hrudní a
mediastinální
poruchy
Dušnost Krvácení
z respiračního
systémuf

Gastrointestinální
poruchy
Gastrointestinální
krváceníg,
průjem, nauzea,
dyspepsie, zácpa
Retroperitoneální
krvácení

Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Subkutánní nebo
kožní krváceníh,
vyrážka, svědění

Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Svalové krváceníi
Poruchy ledvin a
močových cest
Krvácení
z močových cestj

Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Krvácení
z reprodukčních
orgánůk

Vyšetření Zvýšený
kreatinin v krvid

Poranění, otravy a
procedurální
komplikace
Krvácení po
chirurgickém
zákroku,
traumatické
krváceníl

a např. krvácení z karcinomu močového měchýře, žaludečního karcinomu, karcinomu tlustého střeva
b např. zvýšená tendence k tvorbě modřin, spontánní hematomy, hemoragická diatéza
c identifikované z poregistračních zkušeností
d četnosti odvozené z laboratorních měření (zvýšení kyseliny močové na > horní limit normálních hodnot
z výchozí hodnoty pod nebo v rozmezí normálních referenčních hodnot. Zvýšení kreatininu o > 50 %
oproti výchozí hodnotě) a nikoliv z hrubé frekvence hlášení nežádoucích příhod.
e např. krvácení ze spojivky, sítnice a nitrooční krvácení
f např. epistaxe, hemoptýza
g např. krvácení z dásní, konečníku, žaludečních vředů


h např. ekchymóza, kožní krvácení, petechie
i např. hemartróza, svalové krvácení
j např. hematurie, hemoragická cystitida
k např. vaginální krvácení, hematospermie, postmenopauzální krvácení
l např. kontuze, traumatický hematom, traumatické krvácení
m např. spontánní, při provádění lékařského výkonu či traumatické intrakraniální krvácení

Popis vybraných nežádoucích účinků
Krvácení
Zjištění o krvácení ve studii PLATO
Celkový přehled krvácivých příhod ve studii PLATO je uveden v Tabulce 2.

Tabulka 2 Analýza všech krvácivých příhod, odhady ve škále Kaplan-Meier po měsících (PLATO)



















Definice kategorií krvácení:
Velké fatální/život ohrožující krvácení: klinicky zjevné s poklesem hemoglobinu o > 50 g/l nebo podání
≥ 4 transfuzí červených krvinek; nebo fatální; nebo intrakraniální; nebo intraperikardiální se srdeční
tamponádou; nebo s hypovolemickým šokem nebo těžkou hypotenzí vyžadující podání vosopresorů nebo
chirurgický zákrok.
Velké ostatní: klinicky zjevné s poklesem hemoglobinu o 30-50 g/l nebo podání 2-3 transfuzí červených
krvinek; nebo významně invalidizující.
Malé krvácení: vyžadující lékařskou intervenci k zastavení nebo léčbě krvácení.
TIMI velké krvácení: klinicky zjevné s poklesem hemoglobinu o > 50 g/l nebo intrakraniální krvácení.
TIMI malé krvácení: klinicky zjevné s poklesem hemoglobinu o 30-50 g/l.
* p-hodnota vypočtena z Cox proporcionálního modelu rizik s léčebnými skupinami jako jedinou
vysvětlující proměnnou

Tikagrelor a klopidogrel se neliší ve frekvenci PLATO velké fatální/život ohrožující
krvácení, PLATO celkové velké krvácení, TIMI velké krvácení nebo TIMI malé krvácení
(Tabulka 2). S tikagrelorem se objevilo více PLATO kombinovaných velkých + malých
krvácení ve srovnání s klopidogrelem.
Několik pacientů ve studii PLATO mělo fatální krvácení: 20 (0,2 %) s tikagrelorem a (0,3 %) s klopidogrelem (viz bod 4.4).

Věk, pohlaví, tělesná hmotnost, rasa, geografická příslušnost, jiné ovlivňující podmínky,
souběžná léčba a lékařská anamnéza, včetně předchozí cévní mozkové příhody nebo
Tikagrelor
90 mg dvakrát
denně
N=Klopidogrel
N=p-hodnota*
PLATO celkem velké 11,6 11,2 0,PLATO velké fatální/život
ohrožující
5,8 5,8 0,Non-CABG PLATO velké 4,5 3,8 0,Neprocedurální PLATO velké 3,1 2,3 0,PLATO celkem velké + malé 16,1 14,6 0,Neprocedurální PLATO velké +
malé
5,9 4,3 < 0,Definované podle TIMI-velké 7,9 7,7 0,Definované podle TIMI- -velké +
malé
11,4 10,9 0,

tranzitorní ischemické ataky, nemají předpovědní hodnotu ve vztahu k celkovému nebo
neprocedurálnímu velkému PLATO krvácení. Nebyla identifikována žádná specifická
skupina s rizikem jakéhokoliv krvácení.

Krvácení vztahující se k CABG:
Ve studii PLATO mělo 42 % z 1584 pacientů (12 % kohorty), kteří podstoupili chirurgický
zákrok voperování koronárního arteriálního bypassu (CABG) velké fatální/život ohrožující
krvácení, což nepředstavuje rozdíl mezi léčebnými skupinami. Fatální CABG krvácení se
objevilo u 6 pacientů v každé léčebné skupině (viz bod 4.4).

Non-CABG krvácení a krvácení, které není spojeno s výkonem:
Tikagrelor a klopidogrel se neliší v non-CABG krvácení definovaném podle PLATO jako
velké fatální/život ohrožující krvácení, ale krvácení definovaná podle PLATO jako celkem
velká krvácení, TIMI velká, TIMI velká + malá jsou častější u tikagreloru. Podobně, pokud
se neuvažují krvácení, která souvisejí s výkonem, je krvácení častější u tikagreloru ve
srovnání s klopidogrelem (Tabulka 2).
Přerušení léčby v důsledku neprocedurálního krvácení bylo častější u tikagreloru (2,9 %)
než u klopidogrelu (1,2 %; p < 0,001).

Intrakraniální krvácení:
Více intrakraniálních krvácení bylo u tikagreloru (n=27 krvácení u 26 pacientů; 0,3 %) než u
klopidogrelu (n=14 krvácení; 0,2 %), z nichž bylo 11 smrtelných krvácení u tikagreloru a u klopidogrelu. Nebyl zjištěn rozdíl v celkovém počtu smrtelných krvácení.

Krvácení ve studii PEGASUS
Celkové výsledky krvácivých příhod ve studii PEGASUS jsou uvedeny v Tabulce 3.

Tabulka 3 Analýza všech krvácivých příhod, odhady ve škále Kaplan-Meier po měsících (PEGASUS)

Tikagrelor 60 mg
dvakrát denně + ASA
N = Samotná
ASA
N =
Cílové parametry bezpečnosti KM% Poměr rizik
(95% CI)
KM% p-hodnota
TIMI-definované kategorie krvácení
TIMI velké 2,3 2,32 (1,68; 3,21) 1,1 < 0,fatální 0,3 1,00 (0,44; 2,27) 0,3 1,ICH 0,6 1,33 (0,77; 2,31) 0,5 0,jiné TIMI velké 1,6 3,61 (2,31; 5,65) 0,5 < 0,TIMI velké nebo malé 3,4 2,54 (1,93; 3,35) 1,4 < 0,TIMI velké nebo malé nebo
vyžadující lékařskou pozornost
16,6 2,64 (2,35; 2,97) 7,0 < 0,PLATO-definované kategorie krvácení
PLATO velké 3,5 2,57 (1,95; 3,37) 1,4 < 0,Fatální/život ohrožující 2,4 2,38 (1,73; 3,26) 1,1 < 0,Jiné PLATO velké 1,1 3,37 (1,95; 5,83) 0,3 < 0,PLATO velké nebo malé 15,2 2,71 (2,40; 3,08) 6,2 < 0,


Definice kategorií krvácení:
TIMI velké: Fatální krvácení, nebo jakékoli intrakraniální krvácení, nebo klinicky zjevné krvácení
doprovázené poklesem hemoglobinu (Hb) o > 50 g/l, nebo pokud vyšetření hemoglobinu není dostupné,
pokles hematokritu (Hct) o 15 %.
Fatální: Krvácivá příhoda, která přímo vede ke smrti v průběhu 7 dnů.
ICH: Intrakraniální krvácení.
Jiné TIMI velké: Nefatální non-ICH TIMI velké krvácení.
TIMI malé: Klinicky zjevné s poklesem hemoglobinu o 30-50 g/l.
TIMI vyžadující lékařskou pozornost: Vyžadující intervenci, nebo vedoucí k hospitalizaci, nebo urychlené
vyhodnocení.
PLATO velké fatální/život ohrožující: Fatální krvácení, nebo intrakraniální krvácení, nebo
intraperikardiální nebo s tamponádou srdce, nebo hypovolemickým šokem nebo závažnou hypotenzí
vyžadující podání vasopresorů/inotropních látek nebo operaci nebo klinicky zjevné krvácení s poklesem
hemoglobinu o 30-50 g/l nebo podání ≥4 transfuzí červených krvinek.
PLATO velké jiné: Významně omezující, nebo klinicky zjevné krvácení s poklesem hemoglobinu o 30-g/l, nebo podání 2-3 transfuzí červených krvinek.
PLATO malé: Vyžadující lékařskou intervenci k zastavení nebo léčbě krvácení.

Ve studii PEGASUS bylo TIMI velké krvácení častější u tikagreloru 60 mg dvakrát denně
než u samotné ASA. Nebylo pozorováno vyšší riziko fatálních krvácení a byl pozorován
pouze mírný vzestup intrakraniálních krvácení ve srovnání se samotnou ASA. Ve studii
bylo pouze několik fatálních krvácivých příhod, 11 (0,3 %) u tikagreloru 60 mg a 12 (0,%) u samotné ASA. Pozorované zvýšené riziko TIMI velkých krvácení u tikagreloru 60 mg
bylo způsobeno primárně vyšší četností jiných TIMI velkých krvácení, zvláště příhodami v
gastrointestinálním traktu.

Zvýšený charakter krvácení podobný TIMI velké byl pozorován v kategoriích krvácení
TIMI velké nebo malé a PLATO velké a PLATO velké nebo malé (viz Tabulka 3).
Přerušení léčby jako důsledek krvácení bylo častější u tikagreloru 60 mg ve srovnání se
samotnou ASA (6,2 %, resp. 1,5 %). Většina těchto krvácení nižší závažnosti
(klasifikované jako TIMI vyžadující lékařskou pozornost), např. epistaxe, tvorba modřin a
hematomů.

Profil krvácení u tikagreloru 60 mg byl konzistentní v předem definovaných podskupinách
(např. podle věku, pohlaví, tělesné hmotnosti, rasy, geografické příslušnosti, souběžných
podmínek, souběžné léčby a lékařské anamnézy) pro TIMI velké, TIMI velké nebo malé a
PLATO velké krvácivé příhody.

Intrakraniální krvácení:
Intrakraniální krvácení (ICH) bylo hlášeno s podobnou četností u tikagreloru 60 mg a
samotné ASA (n = 13, 0,2 % v obou léčebných skupinách). Traumatické a chirurgické ICH
vykázalo mírné zvýšení u léčby tikagrelorem 60 mg (n = 15, 0,2 %) ve srovnání se
samotnou ASA (n = 10, 0,1 %).

U tikagreloru 60 mg bylo 6 fatálních ICH a u ASA samotné 5 fatálních ICH. Výskyt
intrakraniálního krvácení byl v obou skupinách nízký s ohledem na významné komorbidity
a CV rizikové faktory ve studijní populaci.

Dušnost
U pacientů léčených tikagrelorem byla hlášena dušnost a pocit tíže na hrudi. Nežádoucí
příhody (AEs) zahrnuté pod pojem dušnost (dušnost, klidová dušnost, dušnost při fyzické
námaze, paroxysmální noční dušnost a noční dušnost) byly ve studii PLATO hlášeny u 13,

% pacientů léčených tikagrelorem a u 7,8 % pacientů léčených klopidogrelem. U 2,2 %
pacientů užívajících tikagrelor a u 0,6 % pacientů užívajících klopidogrel ve studii PLATO
byla dušnost podle zkoušejícího lékaře v příčinné souvislosti s prováděnou léčbou a několik
případů bylo závažných (0,14 % tikagrelor; 0,02 % klopidogrel) (viz bod 4.4). Většina
hlášených případů dušnosti byla mírné až střední intenzity a většina byla hlášena jako
jednotlivá epizoda brzy po zahájení léčby.

Ve srovnání s klopidogrelem mohou mít pacienti s astmatem/CHOPN léčení tikagrelorem
zvýšené riziko vývoje nezávažné dušnosti (3,29 % tikagrelor vs. 0,53 % klopidogrel) a
závažné dušnosti (0,38 % tikagrelor vs. 0,00 % klopidogrel). V absolutních číslech je toto
riziko vyšší než pro celkovou populaci studie PLATO. U pacientů s anamnézou astmatu
a/nebo CHOPN je třeba podávat tikagrelor opatrně (viz bod 4.4).

Asi 30 % epizod odeznělo v průběhu 7 dnů. Do studie PLATO byli zařazováni pacienti
s kongestivním srdečním selháním, CHOPN nebo astmatem; tito pacienti a starší pacienti
hlásili častěji dušnost. Celkem 0,9 % pacientů na tikagreloru přerušilo léčbu studovanou
léčivou látkou
v důsledku dušnosti ve srovnání s 0,1 % pacientů užívajících klopidogrel. Vyšší výskyt
dušnosti ve skupině s tikagrelorem není spojen s novým výskytem nebo zhoršením
onemocnění plic nebo srdce (viz bod 4.4). Tikagrelor neovlivňuje funkční plicní testy.

Ve studii PEGASUS byla dušnost hlášena u 14,2 % pacientů, kterým byl podáván
tikagrelor 60 mg dvakrát denně a u 5,5 % pacientů na samotné ASA. Podobně jako v
PLATO byla většina hlášených případů dušnosti mírné až střední intenzity (viz bod 4.4).
Pacienti, kteří hlásili dušnost, byli poněkud starší a častěji měli dušnost, CHOPN nebo
astma již při vstupu do studie.

Vyšetření
Zvýšení koncentrací kyseliny močové: Koncentrace kyseliny močové v séru se u 22 %
pacientů užívajících tikagrelor ve studii PLATO zvýšila na více než horní hranici normy ve
srovnání s 13 % pacientů na klopidogrelu. Odpovídající počty ve studii PEGASUS byly 9,%, resp. 8,8 %, resp. 5,5 % pro tikagrelor 90 mg, resp. 60 mg, resp. placebo. Střední sérová
koncentrace kyseliny močové se zvýšila o přibližně 15 % u tikagreloru ve srovnání s
přibližně 7,5 % u klopidogrelu. Po ukončení léčby klesla tato hodnota u tikagreloru na 7 %,
ale u klopidogrelu nebyl pozorován pokles. Ve studii PEGASUS byl u tikagreloru zjištěn
reverzibilní vzestup střední sérové koncentrace kyseliny močové
o 6,3 %, resp. 5,6 % ve srovnání s 1,5 % v placebové skupině. Ve studii PLATO byly
hlášeny nežádoucí příhody dnavé artritidy u 0,2 % případů u tikagreloru a 0,1 % u
klopidogrelu. Odpovídající počty dny/dnavé artritidy ve studii PEGASUS byly 1,6 %, resp.
1,5 %, resp. 1,1 % u tikagreloru
90 mg, resp. 60 mg, resp. placeba.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité.
Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme
zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha

webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek