Orebriton Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiagregancia kromě heparinu, ATC kód: B01AC
Mechanismus účinku
Přípravek Orebriton obsahuje tikagrelor, který patří chemicky mezi
cyklopentyltriazolopyrimidiny (CPTP). Tikagrelor je perorální přímý selektivní reverzibilní
antagonista receptoru P2Y12, který brání aktivaci a agregaci trombocytů závislé na P2Y12 a
zprostředkované ADP. Tikagrelor neinteraguje přímo s vazným místem pro ADP, ale
pokud je navázán na receptor P2Y12, brání ADP-indukované signální transdukci. Vzhledem
k tomu, že se trombocyty podílí na spouštění a/nebo vývoji trombotických komplikací
aterosklerózy, bylo prokázáno, že inhibice funkce trombocytů má za následek snížení rizika
CV příhod jako je smrt, IM nebo cévní mozková příhoda.

Tikagrelor též zvyšuje lokální hladiny endogenního adenosinu inhibicí rovnovážného
nukleosidového transportéru-1 (ENT-1).

Bylo prokázáno, že tikagrelor zesiluje u zdravých lidí a u pacientů s ACS následující účinky
indukované adenosinem: vazodilatace (průtok koronárními cévami se zvyšuje u zdravých
dobrovolníků a pacientů s ACS; bolest hlavy), inhibice funkce trombocytů (v celé lidské krvi
in vitro) a dušnost. Ovšem vztah mezi pozorovaným vzestupem adenosinu a klinickými
důsledky (např. nemocnost-úmrtnost) nebyl jasně vysvětlen.

Farmakodynamické účinky
Nástup účinku
U pacientů se stabilní koronární arteriální nemocí na ASA vykazuje tikagrelor rychlý nástup
farmakologického účinku, což bylo demonstrováno průměrnou inhibicí agregace trombocytů


(IPA) v rozsahu asi 41 % 0,5 hodiny po podání iniciální dávky 180 mg tikagreloru, s
maximem IPA účinku 89 % 2-4 hodiny po podání a přetrváváním účinku 2-8 hodin.
Devadesát procent pacientů vykazovalo konečný rozsah IPA >70 % 2 hodiny po podání.

Odeznění účinku
Pokud je plánován výkon CABG, je riziko krvácení pro tikagrelor vyšší ve srovnání s
klopidogrelem, pokud je léčba vysazena v době kratší než 96 hodin do výkonu.

Převod z jiné léčby
Převod z léčby klopidogrelem 75 mg na tikagrelor 90 mg dvakrát denně má za následek
absolutní vzestup IPA o 26,4 % a převod z tikagreloru na klopidogrel má za následek pokles
absolutní hodnoty IPA o 24,5 %. Pacienti mohou být převedeni z klopidogrelu na tikagrelor
bez ztráty antiagregačního účinku (viz bod 4.2).

Klinická účinnost a bezpečnost
Klinické důkazy účinnosti a bezpečnosti tikagreloru byly získány ve dvou klinických
studiích fáze 3:

• Studii PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes], srovnání léčby
tikagrelorem a klopidogrelem, oba podávané v kombinaci s ASA a jinou standardní
léčbou.
• Studii PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic
Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients], srovnání léčby
tikagrelorem v kombinaci s ASA se samotnou ASA.

Studie PLATO (Akutní koronární syndrom)

Ve studii PLATO bylo zařazeno 18 624 pacientů, kteří byli v průběhu 24 hodin od nástupu
symptomů nestabilní anginy pectoris (UA), infarktu myokardu bez elevace úseku ST
(NSTEMI) nebo infarktu myokardu s elevací úseku ST (STEMI) přijati a ošetřeni
medikamentózně, nebo u nich byla provedena perkutánní koronární intervence (PCI), nebo
CABG.

Klinická účinnost
Při denní dávce ASA prokázal tikagrelor 90 mg dvakrát denně lepší výsledky než klopidogrel
75 mg denně v prevenci složeného cílového parametru CV smrti, IM nebo cévní mozkové
příhody, s tím, že rozdíl byl hlavně u CV smrti a MI. Pacientům byla podána iniciální dávka
300 mg klopidogrelu (až 600 mg, pokud měli PCI) nebo 180 mg tikagreloru.

Tento rozdíl byl zaznamenán časně (absolutní snížení rizika [ARR] 0,6 % a relativní snížení
rizika [RRR] o 12 % po 30 dnech) a léčebný efekt byl konstantní po celou dobu 12 měsíců,
vedoucí k ARR 1,9 % za rok a RRR o 16 %. Tyto výsledky předpokládají, že je vhodné
pacienty léčit tikagrelorem 90 mg dvakrát denně po dobu 12 měsíců (viz bod 4.2). Léčba pacientů s ACS tikagrelorem namísto klopidogrelem vede k prevenci 1 aterotrombotické
příhody; léčba 91 pacientů vede k prevenci 1 CV smrti (viz Obrázek 1 a Tabulka 4).

Lepší léčebný efekt tikagreloru ve srovnání s klopidogrelem je konzistentní v mnoha
podskupinách, včetně tělesné hmotnosti; pohlaví; lékařské anamnézy diabetes mellitus,
tranzitorní ischemické ataky nebo nehemoragické cévní mozkové příhody, nebo
revaskularizace; souběžně podávaných léčiv zahrnujících hepariny, GpIIb/IIIa inhibitory a


inhibitory protonové pumpy (viz bod 4.5); konečné diagnózy příhody (STEMI, NSTEMI
nebo UA); a léčebné taktiky sledované při randomizaci (invazivní nebo farmakologická).

Slabě významná léčebná interakce byla pozorována s regionem, kde poměr rizik (HR) pro
primární cílový parametr upřednostňuje tikagrelor mimo severní Ameriku, ale klopidogrel v
severní Americe, což reprezentuje přibližně 10 % celkové studované populace (hodnota
p=0,045 pro tuto interakci).
Exploratorní analýza předpokládá možný vztah mezi dávkou ASA takového charakteru, že
byla pozorována snížená účinnost tikagreloru se zvyšující se dávkou ASA. Dlouhodobá denní
dávka ASA podávaná spolu s tikagrelorem má být 75-150 mg (viz body 4.2 a 4.4).

Obrázek 1 ukazuje odhadované riziko do výskytu jakékoliv příhody ve složeném primárním
cílovém parametru účinnosti.

Obrázek 1 Analýza primárního složeného cílového parametru CV smrti, IM a cévní
mozkové příhody (PLATO)



Tikagrelor snižoval výskyt primárního složeného cílového parametru ve srovnání s
klopidogrelem jak v populaci UA/NSTEMI, tak STEMI (Tabulka 4). Tikagrelor 90 mg
dvakrát denně v kombinaci s nízkou dávkou ASA lze použít u pacientů s ACS (nestabilní
anginou pectoris, s infarktem myokardu bez-ST elevace [NSTEMI] nebo s infarktem
myokardu s elevací ST [STEMI]); včetně pacientů léčených a pacientů, kteří byli ošetřeni
perkutánní koronární intervencí (PCI) nebo kterým byl voperován koronární arteriální by-
pass (CABG).

Tabulka 4 Analýza primárních a sekundárních cílových parametrů (PLATO)



Tikagrelor mg dvakrát
denně
(% pacientů
s příhodou)
N = Klopidogrel
75 mg jednou
denně
(% pacientů
s příhodou)
N = ARRa
(%/rok)
RRRa (%)
(95% CI)
p-hodnota
CV smrt, IM (kromě
němého IM) nebo
cévní mozková příhoda
9,3 10,9 1,9 16 (8; 23) 0,Invazivní taktika 8,5 10,0 1,7 16 (6; 25) 0,Neinvazivní taktika 11,3 13,2 2,3 15 (0,3; 27) 0,0444d
CV smrt 3,8 4,8 1,1 21 (9; 31) 0,IM (kromě němého
IM)b 5,4 6,4 1,1 16 (5; 25) 0,Cévní mozková příhoda 1,3 1,1 -0,2 -17(-52; 9) 0,Smrt ze všech příčin,
IM (kromě němého IM)
nebo cévní
mozková příhody
9,7 11,5 2,1 16 (8; 23) 0,CV smrt, celkem IM,
cévní mozková příhoda,
SRI, RI, TIA nebo jiné
ATEc
13,8 15,7 2,1 12 (5; 19) 0,Úmrtnost ze všech
příčin 4,3 5,4 1,4 22 (11; 31) 0,0003d
Trombóza do
definitivního stentu 1,2 1,7 0,6 32 (8; 49) 0,0123d

a ARR = absolutní snížení rizika; RRR = relativní snížení rizika = (1 – poměr rizik) x 100 %.
Záporná hodnota RRR ukazuje na zvýšení relativního rizika.
b kromě němého infarktu myokardu.
c SRI = závažná rekurentní ischemie; RI = rekurentní ischemie; TIA = tranzitorní ischemická ataka;
ATE = arteriální trombotická příhoda. Celkem IM zahrnuje němý IM, kde datum příhody je uveden
jako datum, kdy byl odhalen.
d nominální hodnota významnosti; všechny ostatní jsou formálně statisticky významné podle
předdefinovaného hierarchického testování.


PLATO genetická podstudie
Genotypizace CYP2C19 a ABCB1 u 10285 pacientů ve studii PLATO poskytuje asociaci
mezi genotypem a výsledky studie PLATO. Vyšší účinnost tikagreloru ve srovnání s
klopidogrelem na snížení CV příhod nebyla významně ovlivněna CYP2C19 u pacientů s
genotypem ABCB1. Podobně jako v celé studii PLATO, se neliší velká krvácení PLATO
celkem mezi tikagrelorem a klopidogrelem bez ohledu na CYP2C19 nebo ABCB1 genotyp.
Velká non-CABG krvácení PLATO byla u pacientů
s jednou nebo více chybějícími funkčními alelami CYP2C19 zvýšena u tikagreloru ve
srovnání s klopidogrelem, ale byla podobná jako u klopidogrelu u pacientů bez ztracených
funkčních alel.



Souhrnný kombinovaný parametr účinnosti a bezpečnosti
Souhrnný kombinovaný parametr účinnosti a bezpečnosti (CV smrt, IM, cévní mozková
příhoda, nebo
„celkem velké“ krvácení definované podle PLATO) ukazuje, že celkově lepší účinnost
tikagreloru ve srovnání s klopidogrelem není negována velkými krvácivými příhodami (ARR
1,4 %; RRR 8 %; HR 0,92; p=0,0257) po dobu 12 měsíců po ACS.

Klinická bezpečnost
Podstudie Holter:
V průběhu studie PLATO řešitelé prováděli u podskupiny téměř 3000 pacientů Holterovo
monitorování všech komorových pauz a jiných arytmií. U přibližně 2000 pacientů bylo
monitorování provedeno v akutní fázi ACS a po jednom měsíci. Primární sledovaným
parametrem byl výskyt komorových pauz ≥ 3 sekundy. V akutní fázi mělo komorové pauzy
více pacientů na tikagreloru (6,0 %) než na klopidogrelu (3,5 %), po jednom měsíci 2,2 %,
resp. 1,6 % (viz bod 4.4). Zvýšení počtu komorových pauz v akutní fázi ACS bylo více
vyznačeno u pacientů na tikagreloru s anamnézou chronického srdečního selhání (9,2 % vs.
5,4 % u pacientů bez této anamnézy; u pacientů na klopidogrelu 4,0 % s anamnézou
chronického srdečního selhání vs. 3,6 % u pacientů bez této anamnézy). Tato nerovnováha
se neprojevila po jednom měsíci: 2,0 % vs. 2,1 % pro pacienty na tikagreloru s- resp. bez
anamnézy chronického srdečního selhání; 3,8 % vs. 1,4 % u klopidogrelu.
Nebyly zaznamenány žádné nežádoucí klinické následky spojené s touto nerovnováhou
(včetně voperování kardiostimulátoru) u této populace pacientů.

Studie PEGASUS (anamnéza infarktu myokardu)
Studie PEGASUS TIMI-54 byla „event-driven“ randomizovaná dvojitě zaslepená placebem
kontrolovaná mezinárodní multicentrická klinická studie v paralelních skupinách, která
zařadila 21162 pacientů. Hodnotila prevenci aterotrombotických příhod tikagrelorem ve
dvou dávkách (90 mg dvakrát denně nebo 60 mg dvakrát denně) v kombinaci s nízkou
dávkou ASA (75-150 mg) ve srovnání se samotnou ASA u pacientů s anamnézou IM a
dalších rizikových faktorů aterotrombózy.

Pacienti vhodní k zařazení do studie byli ve věku 50 let a starší, s anamnézou IM (1 až roky před randomizací) a nejméně jedním z následujících rizikových faktorů
aterotrombózy: věk ≥ 65 let, diabetes mellitus vyžadující farmakologickou léčbu, anamnéza
druhého dřívějšího IM, průkaz vícečetného postižení CAD nebo chronická renální
dysfunkce v konečném stádiu.

Pacienti nebyli vhodní pro zařazení do studie, pokud u nich bylo plánováno nasazení
antagonistů P2Y12 receptoru, dipyridamolu, cilostazolu nebo antikoagulační léčby v
průběhu studijního období; pokud měli poruchu krvácení nebo ischemickou cévní
mozkovou příhodu nebo intrakraniální krvácení v anamnéze, nádor centrální nervové
soustavy, nebo abnormalitu intrakraniálních cév, pokud krváceli z gastrointestinálního
traktu v uplynulých 6 měsících nebo podstoupili chirurgický výkon v posledních 30 dnech.



Dny od randomizace
N s rizikem
Klinická účinnost

Obrázek 2 Analýza primárních klinických složených cílových parametrů CV smrti,
IM a cévní mozkové příhody (PEGASUS)





















Tabulka 5 Analýza primárních a sekundárních cílových parametrů účinnosti
(PEGASUS)

Tikagrelor 60 mg
dvakrát denně +ASA
N = Samotná ASA
N =

p-hodnota

Charakteristika
Pacienti s
příhodou

KM %
HR
(95% CI)
Pacienti s
příhodou

KM %
Primární cílový parametr
Složený parametr
CV smrti/IM
/cévní mozkové
příhody
(6,9 %) 7,8 %
0,(0,74; 0,95) 578 (8,2 %) 9,0 % 0,0043 (s)
CV smrt 2,9 %
0,210 (3,0 %) 3,4 % 0,0676 (2,5 %) (0,68; 1,01)
IM 4,5 %
0,338 (4,8%) 5,2 % 0,0314 (4,0 %) (0,72; 0,98)
Cévní mozková
příhoda
91 (1,%) 1,5 %
0,(0,57; 0,98) 122 (1,7%) 1,9 % 0,tikagrelor 60 mg 2× denně - - - - placebo
N 7045 Pacienti s příhodou 487 (6,9 %) 578 (8,2 %)
KM% po 36 měsících 7,8 % 9,0 %
Poměr rizik (95% CI) 0,84 (0,74; 0,95)
p-hodnota 0,0043




Poměr rizik a p-hodnota jsou vypočteny odděleně pro tikagrelor vs. léčba samotnou ASA za použití Cox
modelu proporcionálních rizik s léčebnými skupinami jako jedinou vysvětlující proměnnou.
KM podíl (%) vypočtený pro 36 měsíců.
Poznámka: počet prvních příhod pro komponenty CV smrti, IM a cévní mozkové příhody vyjadřuje aktuální
počet prvních příhod pro každou komponentu zvlášť a nepřipočítávají se k počtu příhod ve složeném cílovém
parametru.
(s) vyjadřuje statistickou významnost.
CI = konfidenční interval; CV = kardiovaskulární; HR = poměr rizik; KM = Kaplan-Meier; IM = infarkt
myokardu; N = počet pacientů.

Jak režim tikagrelor 60 mg dvakrát denně, tak 90 mg dvakrát denně v kombinaci s ASA
byly výhodnější než samotná ASA v prevenci aterotrombotických příhod (složený cílový
parametr: CV smrt, IM a cévní mozková příhoda) s konzistentním léčebným účinkem po
celou dobu trvání studie. Tím bylo dosaženo 16% RRR, resp.1,27% ARR pro tikagrelor mg a 15 % RRR, resp. 1,19% ARR pro tikagrelor 90 mg.

Ačkoli byl profil účinnosti 90 mg a 60 mg podobný, existují důkazy, že nižší dávka je lépe
tolerována a má lepší bezpečnostní profil ve vztahu k riziku krvácení a dušnosti. Z tohoto
důvodu se k prevenci aterotrombotických příhod (CV smrt, IM a cévní mozková příhoda) u
pacientů s anamnézou IM a vysokým rizikem vývoje aterotrombotických příhod doporučuje
pouze tikagrelor 60 mg v kombinaci s ASA.

Tikagrelor 60 mg dvakrát denně ve srovnání se samotnou ASA snižoval významně primární
složený cílový parametr CV smrti, IM a cévní mozkové příhody. Každá z komponent
přispívala ke snížení primárního složeného cílového parametru (CV smrt 17% RRR, IM
16% RRR a cévní mozková příhoda 25% RRR).

RRR pro složený cílový parametr v období od 1 do 360 dnů (17% RRR) a od 361 dnů dále
(16% RRR) bylo podobné. Existují pouze omezené údaje o účinnosti a bezpečnosti
podávání tikagreloru po dobu delší než 3 roky.

Neexistují důkazy o prospěchu tikagreloru (žádné snížení primárního složeného cílového
parametru CV smrti, IM a cévní mozkové příhody), pokud byl tikagrelor 60 mg dvakrát
denně podáván klinicky stabilním pacientům > 2 roky od IM, nebo více než 1 rok po
přerušení předchozí léčby inhibitorem ADP receptoru (viz též bod 4.2).

Klinická bezpečnost
Četnost přerušení léčby tikagrelorem 60 mg dvakrát denně v důsledku krvácení nebo
dušnosti byla vyšší u pacientů > 75 let (42 %) než u mladších pacientů (rozmezí: 23-31 %)
s rozdílem oproti placebu vyšším než 10 % (42 % vs. 29 %) u pacientů > 75 let.

Pediatrická populace
V randomizované, dvojitě zaslepené studii fáze III s paralelními skupinami (HESTIA 3)
bylo randomizováno 193 pediatrických pacientů (ve věku od 2 do 18 let) se srpkovitou
Sekundární cílové parametry
CV smrt (2,5 %)
2,9 % 0,(0,68; 1,01)
210 (3,0 %) 3,4 % -
Všechny příčiny
úmrtí
(4,1 %)
4,7 % 0,(0,76; 1,04)
326 (4,6 %) 5,2 % -


anémií, kteří dostávali placebo nebo tikagrelor v dávkách 15 mg až 45 mg dvakrát denně v
závislosti na tělesné hmotnosti. Užívání tikagreloru vedlo k mediánu inhibice trombocytů
35 % před podáním dávky a 56 % 2 hodiny po podání dávky v ustáleném stavu.

Ve srovnání s placebem nezaznamenal tikagrelor léčebný přínos v poměru vazookluzivních
krizí.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit
výsledky studií s referenčním přípravkem obsahujícím tikagrelor u všech podskupin
pediatrické populace s akutním koronárním syndromem (ACS) a anamnézou infarktu
myokardu (IM) (informace o použití u dětí viz bod 4.2).