Orebriton Interakce

Tikagrelor je převážně substrátem pro CYP3A4 a mírným inhibitorem CYP3A4. Tikagrelor
je též substrátem pro glykoprotein-P (P-gp) a slabým inhibitorem P-gp a může zvyšovat
expozici k substrátům pro P-gp.



Vliv léčivých a jiných přípravků na tikagrelor
Inhibitory CYP3A• Silné inhibitory CYP3A4 – souběžné podávání tikagreloru a ketokonazolu zvyšovalo
Cmax a AUC až 2,4krát, resp. 7,3krát. Hodnoty Cmax a AUC aktivního metabolitu byly
sníženy o 89 %, resp. 56 %. Jiné účinné inhibitory CYP3A4 (klarithromycin,
nefazodon, ritonavir a atazanavir) budou mít pravděpodobně stejný vliv, a proto je
souběžné podávání silných inhibitorů CYP3A4 s tikagrelorem kontraindikováno (viz
bod 4.3).
• Středně silné inhibitory CYP3A4 – souběžné podávání diltiazemu a tikagreloru
zvyšovalo hodnoty Cmax o 69 % a AUC až 2,7krát u tikagreloru a snižovalo hodnotu
Cmax o 38 % a neměnilo AUC aktivního metabolitu. Nebyl prokázán vliv tikagreloru
na plazmatické koncentrace diltiazemu. Lze očekávat, že jiné středně účinné
inhibitory CYP3A4 (např. amprenavir, aprepitant, erythromycin a flukonazol) mohou
mít podobný efekt a mohou být podávány souběžně s tikagrelorem.
• Při denní konzumaci velkého množství grapefruitové šťávy (3 x 200 ml) bylo
pozorováno 2násobné zvýšení expozice tikagreloru. Předpokládá se, že u většiny
pacientů není takto velké zvýšení expozice klinicky relevantní.

Induktory CYP3A
Souběžné podávání rifampicinu a tikagreloru snižovalo hodnoty Cmax a AUC tikagreloru o
73 %, resp. 86 %. Hodnota Cmax aktivního metabolitu zůstala nezměněna a hodnota AUC se
snížila o 46 %. U jiných induktorů CYP3A4 (např. fenytoin, karbamazepin a fenobarbital)
lze očekávat snížení expozice tikagreloru. Souběžné podávání tikagreloru a účinných
induktorů CYP3A4 může snižovat expozici a účinnost tikagreloru, a proto se jejich
souběžné podávání s tikagrelorem nedoporučuje.

Cyklosporin (inhibitor P-gp a CYP3A4)
Souběžné podávání cyklosporinu (600 mg) a tikagreloru zvyšovalo Cmax a AUC tikagreloru
2,3násobně, resp. 2,8násobně. V přítomnosti cyklosporinu byla AUC aktivního metabolitu
zvýšena o 32 % a Cmax snížena o 15 %.

Nejsou dostupné údaje o souběžném podávání tikagreloru s dalšími aktivními látkami, které
jsou také silnými inhibitory P-gp a středně silnými inhibitory CYP3A4 (např. verapamil,
chinidin), které také mohou zvyšovat expozici tikagreloru. Pokud nelze souběžné podávání
vyloučit, je třeba opatrnosti.

Další
Klinicko farmakologické interakční studie prokázaly, že souběžné podávání tikagreloru s
heparinem, enoxaparinem a kyselinou acetylsalicylovou nebo desmopresinem nemá vliv na
farmakokinetiku tikagreloru nebo jeho aktivního metabolitu nebo na ADP indukovanou
agregaci trombocytů ve srovnání se samotným tikagrelorem. Pokud je to klinicky
indikováno, je třeba podávat léčivé přípravky, která ovlivňují hemostázu, v kombinaci s
tikagrelorem opatrně.

U pacientů s ACS léčených morfinem (35% snížení expozice tikagreloru) byla pozorována
zpožděná a snížená expozice perorálním inhibitorům P2Y12, včetně tikagreloru a aktivního
metabolitu tikagreloru. Tato interakce může souviset se sníženou gastrointestinální motilitou
a vztahuje se i na jiné opioidy.
Klinický význam není znám, údaje však naznačují možnost snížení účinnosti tikagreloru u
pacientů současně léčených tikagrelorem a morfinem. U pacientů s ACS, kteří nemohou


ukončit léčbu morfinem, a je žádoucí rychlá inhibice P2Y12, lze zvážit použití parenterálně
podávaného inhibitoru P2Y12.

Vliv tikagreloru na jiné léčivé přípravky
Léčivé přípravky metabolizované CYP3A• Simvastatin – souběžné podávání tikagreloru a simvastatinu zvyšovalo Cmax a AUC
simvastatinu o 81 %, resp. 56 % a zvyšovalo Cmax a AUC kyseliny simvastatinu o %, resp. 52 % s individuálním zvýšením až na 2-3násobek. Souběžné podávání
tikagreloru a simvastatinu v dávkách vyšších než 40 mg denně může vyvolat
nežádoucí účinky simvastatinu a má být zváženo z pohledu možného prospěchu.
Nebyl prokázán vliv simvastatinu na plazmatické koncentrace tikagreloru. Tikagrelor
může mít podobný vliv na lovastatin. Nedoporučuje se souběžné podávání tikagreloru
a simvastatinu nebo lovastatinu v dávkách vyšších než 40 mg.
• Atorvastatin – souběžné podávání atorvastatinu a tikagreloru zvýšilo hodnoty Cmax a
AUC kyseliny atorvastatinu o 23 %, resp. 36 %. Podobný vzestup Cmax a AUC byl
pozorován u všech kyselých metabolitů atorvastatinu. Tyto změny nejsou považovány
za klinicky významné.
• Nelze vyloučit podobný vliv na jiné statiny metabolizované CYP3A4. Pacienti
zařazení do studie PLATO dostávali tikagrelor a různé jiné statiny bez problémů
spojených s bezpečností, přičemž tyto přípravky užívalo celkem 93 % pacientů
zařazených do studie PLATO.

Tikagrelor je mírný inhibitor CYP3A4. Souběžné podávání tikagreloru a substrátů pro
CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem (např. cisaprid nebo námelové alkaloidy) se
nedoporučuje, neboť tikagrelor může zvyšovat expozici těmto léčivým přípravkům.

Substráty P-gp (včetně digoxinu a cyklosporinu)
Souběžné podávání tikagreloru zvyšuje Cmax a AUC digoxinu o 75 %, resp. o 28 %.
Průměrné hodnoty koncentrací digoxinu byly při současném podávání tikagreloru zvýšeny
o přibližně 30 % s jednotlivými až 2násobnými maximy. Hodnoty Cmax a AUC tikagreloru a
aktivního metabolitu se v přítomnosti digoxinu nemění. Z tohoto důvodu se doporučuje
pečlivé klinické a/nebo laboratorní monitorování, pokud se souběžně s tikagrelorem
podávají léčiva s úzkých terapeutickým indexem a metabolismem závislým na P-gp, jako je
např. digoxin.

Nebyl zjištěn vliv tikagreloru na sérové hladiny cyklosporinu. Vliv tikagreloru na jiné
substráty P-gp nebyl studován.

Léčivé přípravky metabolizované CYP2CSouběžné podávání tikagreloru a tolbutamidu nemělo za následek změnu plazmatických
koncentrací obou léčivých přípravků, což předpokládá, že tikagrelor není inhibitorem
CYP2C9 a je nepravděpodobné, že by tikagrelor ovlivňoval metabolismus léčivých
přípravků jako je warfarin a tolbutamid zprostředkovaný CYP2C9.

Rosuvastatin
Tikagrelor může ovlivnit renální vylučování rosuvastatinu, což zvyšuje riziko akumulace
rosuvastatinu. Ačkoli přesný mechanismus účinku není znám, v některých případech vedlo
souběžné užívání tikagreloru a rosuvastatinu ke snížení funkce ledvin, zvýšení hladiny CPK
a rhabdomyolýze.



Perorální antikoncepce
Souběžné podávání tikagreloru a levonorgestrelu a ethinylestradiolu zvyšovalo expozici
ethinylestradiolu o asi 20 %, ale neměnilo farmakokinetiku levonorgestrelu. Nepředpokládá
se klinicky významný vliv na účinnost perorální antikoncepce, pokud je levonorgestrel a
ethinylestradiol podáván souběžně s tikagrelorem.

Léčivé přípravky vyvolávající bradykardii

Při podávání tikagreloru souběžně s léčivými přípravky, které vyvolávají bradykardii, se
doporučuje opatrnost, vzhledem k pozorovaným a obvykle asymptomatickým komorovým
pauzám a bradykardii (viz bod 4.4). Ve studii PLATO však při současném podávání
jednoho nebo více léčivých přípravků vyvolávajících bradykardii (tj. 96 % betablokátory,
33 % blokátory kalciového kanálu diltiazem a verapamil a 4 % digoxin) nebyly pozorovány
klinicky významné nežádoucí účinky.

Jiná souběžná léčba
V klinických studiích byl tikagrelor podáván souběžně s ASA, inhibitory protonové pumpy,
statiny, betablokátory, inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) a blokátory
receptoru pro angiotenzin podle potřeby k dlouhodobé léčbě doprovodných onemocnění a
krátkodobě také heparin, nízkomolekulární heparin a intravenózní inhibitory GpIIb/IIIa (viz
bod 5.1). Neprokázalo se, že by docházelo ke klinicky významným nežádoucím interakcím
s těmito léčivými přípravky.

Souběžné podávání tikagreloru a heparinu, enoxaparinu nebo desmopresinu nemá vliv na
parciální aktivovaný tromboplastinový čas (aPTT), aktivovaný koagulační čas (ACT) nebo
výsledky stanovení faktoru Xa. Vzhledem k potenciálu farmakodynamické interakce je
však třeba opatrnosti při souběžném podávání tikagreloru a léčivých přípravků
ovlivňujících hemostázu.

Vzhledem k hlášení kožního krvácení při podávání SSRIs (tj. paroxetin, sertralin a
citalopram) se doporučuje opatrnost při souběžném podávání SSRIs a tikagreloru, neboť
může dojít ke zvýšení rizika krvácení.