Orebriton Bezpečnost (v těhotenství)

podávání tikagreloru po dobu delší než 3 roky.

Neexistují důkazy o prospěchu tikagreloru (žádné snížení primárního složeného cílového
parametru CV smrti, IM a cévní mozkové příhody), pokud byl tikagrelor 60 mg dvakrát
denně podáván klinicky stabilním pacientům > 2 roky od IM, nebo více než 1 rok po
přerušení předchozí léčby inhibitorem ADP receptoru (viz též bod 4.2).

Klinická bezpečnost
Četnost přerušení léčby tikagrelorem 60 mg dvakrát denně v důsledku krvácení nebo
dušnosti byla vyšší u pacientů > 75 let (42 %) než u mladších pacientů (rozmezí: 23-31 %)
s rozdílem oproti placebu vyšším než 10 % (42 % vs. 29 %) u pacientů > 75 let.

Pediatrická populace
V randomizované, dvojitě zaslepené studii fáze III s paralelními skupinami (HESTIA 3)
bylo randomizováno 193 pediatrických pacientů (ve věku od 2 do 18 let) se srpkovitou
Sekundární cílové parametry
CV smrt (2,5 %)
2,9 % 0,(0,68; 1,01)
210 (3,0 %) 3,4 % -
Všechny příčiny
úmrtí
(4,1 %)
4,7 % 0,(0,76; 1,04)
326 (4,6 %) 5,2 % -


anémií, kteří dostávali placebo nebo tikagrelor v dávkách 15 mg až 45 mg dvakrát denně v
závislosti na tělesné hmotnosti. Užívání tikagreloru vedlo k mediánu inhibice trombocytů
35 % před podáním dávky a 56 % 2 hodiny po podání dávky v ustáleném stavu.

Ve srovnání s placebem nezaznamenal tikagrelor léčebný přínos v poměru vazookluzivních
krizí.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit
výsledky studií s referenčním přípravkem obsahujícím tikagrelor u všech podskupin
pediatrické populace s akutním koronárním syndromem (ACS) a anamnézou infarktu
myokardu (IM) (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Tikagrelor vykazuje lineární farmakokinetiku a expozice tikagreloru a aktivnímu metabolitu
tikagreloru (AR-C124910XX) přibližně odpovídá podané dávce až do 1260 mg.

Absorpce
Absorpce tikagreloru je rychlá se střední hodnotou tmax přibližně 1,5 hodiny. Tvorba
hlavního metabolitu v plazmě AR-C124910XX (též aktivní) z tikagreloru je rychlá se
střední hodnotou tmax přibližně 2,5 hodiny. Po perorálním podání jedné dávky tikagreloru
90 mg nalačno zdravým subjektům je Cmax 529 ng/ml a AUC je 3451 ng*h/ml. Poměr
metabolitu a mateřské látky je 0,28 pro Cmax a 0,42 pro AUC. Farmakokinetika tikagreloru
a AR-C124910XX pacientům s anamnézou IM byla obecně podobná jako u ACS populace.
Na základě populační farmakokinetické analýzy studie PEGASUS byl medián Cmax, resp.
AUC v rovnovážném stavu po podání tikagreloru 60 mg 391 ng/ml, resp. 3801 ng*h/ml.
Pro tikagrelor 90 mg byl medián Cmax, resp. AUC v rovnovážném stavu 627 ng/ml, resp.
6255 ng*h/ml.

Průměrná absolutní hodnota biologické dostupnosti tikagreloru je odhadnuta na 36 %.
Příjem stravy s vysokým obsahem tuků vedl k 21% zvýšení AUC tikagreloru a 22% snížení
Cmax aktivního metabolitu, ale neměl vliv na Cmax tikagreloru nebo AUC aktivního
metabolitu. Tyto malé změny mají pravděpodobně minimální klinické důsledky, a proto lze
tikagrelor podávat s jídlem i bez jídla. Tikagrelor i jeho aktivní metabolit jsou substráty pro
P-gp.

Tikagrelor podaný perorálně nebo přes nazogastrickou sondu do žaludku jako rozdrcené
tablety smísené s vodou, má srovnatelnou biologickou dostupnost jako celé tablety s
ohledem na AUC a Cmax pro tikagrelor a aktivní metabolit. Úvodní expozice (0,5 a 1 hodinu
po podání) po podání rozdrcených tablet ve směsi s vodou byla vyšší ve srovnání s celými
tabletami a s celkově stejným koncentračním profilem v dalším období (2 až 48 hodin).

Distribuce
Distribuční objem tikagreloru v ustáleném stavu je 87,5 l. Tikagrelor a aktivní metabolit
jsou z velké části vázány na plazmatické bílkoviny (>99,0 %).

Biotransformace
CYP3A4 je hlavním enzymem zodpovědným za metabolismus tikagreloru, tvorbu
aktivního metabolitu a interakce se substráty pro CYP3A4 ve smyslu aktivace až inhibice.



Hlavním metabolitem tikagreloru je AR-C124910XX, který je též aktivní, což bylo
potvrzeno v podmínkách in vitro vazbou na P2Y12 ADP-receptor pro trombocyty.
Systémová expozice aktivnímu metabolitu je přibližně 30-40 % expozice tikagreloru.

Eliminace
Hlavní cestou vylučování tikagreloru je eliminace jaterním metabolismem. Pokud je podán
radioaktivně značený tikagrelor, vyloučí se průměrně 84 % radioaktivity (57,8 % do stolice,
26,5 % do moči). Z podané dávky se do moči vyloučí méně než 1 % tikagreloru a aktivního
metabolitu. Hlavní cestou vylučování aktivního metabolitu je pravděpodobně biliární
sekrece. Průměrný t1/2 je přibližně 7 h pro tikagrelor a 8,5 h pro aktivní metabolit.

Zvláštní populace
Starší pacienti
U starších pacientů (≥ 75 let) byla ve srovnání s mladými pozorována vyšší expozice
tikagreloru i aktivnímu metabolitu (přibližně o 25 % pro Cmax i AUC) u pacientů s ACS ve
srovnání s mladšími pacienty ve farmakokinetické populační analýze. Tyto rozdíly se
nepovažují za klinicky významné (viz bod 4.2).

Pediatrická populace
U dětí se srpkovitou anémií jsou k dispozici omezené údaje (viz body 4.2 a 5.1).
Ve studii HESTIA 3 byl pacientům ve věku od 2 do 18 let s tělesnou hmotností ≥ 12 až ≤
24 kg, > 24 až ≤ 48 kg a > 48 kg podáván tikagrelor jako pediatrické dispergovatelné 15 mg
tablety v dávkách 15, 30 a 45 mg dvakrát denně. Na základě populační farmakokinetické
analýzy byla průměrná AUC v ustáleném stavu v rozmezí od 1095 ng*h/ml do ng*h/ml a průměrná Cmax v rozmezí od 143 ng/ml do 206 ng/ml.

Pohlaví
U žen ve srovnání s muži byla pozorována vyšší expozice tikagreloru a aktivnímu
metabolitu. Rozdíly se nepovažují za klinicky významné.

Porucha funkce ledvin
U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) ve
srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin byla pozorována o přibližně 20 % nižší
expozice tikagreloru a expozice aktivnímu metabolitu byla přibližně o 17 % vyšší.

U pacientů v konečnémm stádiu renálního onemocnění na hemodialýze, byla AUC, resp.
Cmax při podávání 90 mg tikagreloru v den bez dialýzy o 38 %, resp. 51 % vyšší ve srovnání
s pacienty s normální funkcí ledvin. Podobný nárůst expozice byl pozorován při podání
tikagreloru bezprostředně před dialýzou (49 %, resp. 61 %), což ukazuje, že tikagrelor nelze
odstranit dialýzou. Expozice aktivnímu metabolitu se zvýšila v menší míře (AUC 13-14 % a
Cmax 17-36 %). Inhibice účinku tikagreloru na agregaci krevních destiček (IPA) byla
nezávislá na dialýze u pacientů v konečném stádiu renálního onemocnění, podobně jako u
pacientů s normální funkcí ledvin (viz bod 4.2).

Porucha funkce jater
U pacientů s mírnou poruchou funkce byly hodnoty Cmax, resp. AUC pro tikagrelor o 12 %,
resp. 23 % vyšší ve srovnání se zdravými jedinci, avšak IPA účinek tikagreloru byl
podobný mezi oběma skupinami. U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin není nutné


upravovat dávku. Tikagrelor nebyl studován u pacientů se závažnou poruchou funkce jater
a neexistují žádné farmakokinetické údaje u pacientů se středně závažnou poruchou funkce
jater. U pacientů, kteří měli střední nebo závažnou elevaci v jednom nebo více jaterních
funkčních testech na vstupu byly plazmatické koncentrace tikagreloru v průměru podobné
nebo mírně vyšší ve srovnání se subjekty bez elevací. U pacientů s mírnou poruchou funkce
jater se nedoporučuje upravovat dávku (viz body 4.2 a 4.4).

Rasa
Pacienti asijského původu mají v průměru o 39 % vyšší biologickou dostupnost ve srovnání
s bělošskou populací. Pacienti, kteří se sami identifikují s černou populací, mají o 18 %
nižší biologickou dostupnost tikagreloru ve srovnání s bělošskou populací. V klinicko-
farmakologických studiích byla expozice (Cmax a AUC) japonské populace tikagreloru o
přibližně 40 % (20 % po úpravě na tělesnou hmotnost) vyšší ve srovnání s bělošskou
populací. Expozice pacientů, kteří se sami identifikovali jako Hispánci nebo Jihoameričani,
byla podobná jako u bělošské populace.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje pro tikagrelor a jeho hlavní metabolit neprokázaly neakceptovatelné riziko
nežádoucích účinků pro člověka na základě konvenčních farmakologických studií
bezpečnosti, toxikologických studií po jednorázovém a opakovaném podání dávky a
hodnocení genotoxického potenciálu.
U několika zvířecích modelů byla pozorována gastrointestinální iritace v rozmezí klinicky
relevantních expozic (viz bod 4.8).

Tikagrelor podávaný ve vysokých dávkách samicím laboratorních potkanů vykazoval
zvýšený výskyt děložních tumorů (adenokarcinomy) a zvýšený výskyt jaterních adenomů.
Pravděpodobným mechanismem vzniku děložních tumorů je hormonální nerovnováha,
která může vést ke vzniku nádorů u laboratorních potkanů. Mechanismem pro tvorbu
jaterních adenomů je pravděpodobně pro hlodavce specifická enzymová indukce v játrech.
Z tohoto důvodu nejsou pozorované kancerogenní účinky pravděpodobně relevantní pro
lidi.

U laboratorních potkanů byly pozorovány menší vývojové anomálie po podání dávek
toxických pro matku (bezpečnostní poměr 5,1). U králíků bylo pozorováno mírné zpoždění
vyzrávání jater a skeletu u plodů po podání vysoké dávky při absenci známek toxicity pro
matku (bezpečnostní poměr 4,5).

Studie u laboratorních potkanů a králíků prokázaly reprodukční toxicitu, s mírně sníženým
přírůstkem tělesné hmotnosti březích samic a sníženou životaschopností mláďat, sníženou
porodní hmotností a zpomaleným růstem. Tikagrelor vyvolával nepravidelné cykly
(převážné prodloužené) u samic laboratorních potkanů, ale neovlivnil celkovou plodnost
samců a samic laboratorních potkanů.
Farmakokinetické studie provedené s radioaktivně značeným tikagrelorem ukázaly, že se
mateřská látka i její metabolity vylučují do mléka laboratorních potkanů (viz bod 4.6).