Nutropinaq Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Hormony předního laloku hypofýzy a analogy, Somatropin a analogy,
ATC kód: H01AC
Mechanismus účinku

Somatropin stimuluje rychlost růstu a zvyšuje výšku v dospělosti u dětí, které mají nedostatek
endogenního růstového hormonu a u dětí, které mají poruchu růstu způsobenou Turnerovým
syndromem nebo chronickou renální insuficienci . Léčba deficitu růstového hormonu dospělých
somatropinem vede k redukci tukové hmoty, zvýšení svalové hmoty a zvýšené minerální denzitě
obratlů. Metabolické změny u těchto pacientů zahrnují normalizaci sérových hladin IGF-I.

Farmakodynamické účinky

V in vitro a in vivo preklinických a klinických studiích bylo prokázáno, že somatropin je terapeuticky
ekvivalentní lidskému růstovému hormonu hypofyzárního původu.

Účinky, které byly prokázány u lidského růstového hormonu, zahrnují:

Růst tkání
1. Růst kostí: růstový hormon a jeho mediátor IGF-I stimuluje růst kostí u dětí s deficitem růstového
hormonu tím, že působí na epifyzární ploténky dlouhých kostí. Tyto výsledky vedou k měřitelnému
nárůstu tělesné výšky až do doby, kdy se růstové ploténky na konci puberty uzavřou.
2. Růst buněk: Léčba somatropinem vede ke zvětšení počtu a velikosti buněk kosterního svalstva.
3. Růst orgánů: Růstový hormon způsobuje zvětšení vnitřních orgánů včetně ledvin a zvyšuje počet
červených krvinek.

Metabolismus proteinů
Lineární růst je do určité míry usnadňován syntézou proteinů stimulovanou růstovým hormonem. To
se odráží v retenci dusíkatých látek, což se projevuje poklesem exkrece dusíku močí a poklesem urey
v krvi po dobu terapie růstovým hormonem.

Metabolismus uhlohydrátů
Pacienti s inadekvátní sekrecí růstového hormonu někdy trpí hypoglykémií nalačno, která se při léčbě
somatropinem zlepší. Terapie růstovým hormonem může oslabit inzulínovou sensitivitu a snížit
glukózovou toleranci.

Metabolismus minerálů
Somatropin indukuje retenci sodíku, draslíku a fosforu. Sérová koncentrace anorganického fosforu se
u pacientů s deficitem růstového hormonu po terapii NutropinAq zvyšuje v důsledku metabolické
aktivity spojené s růstem kostí a zvýšenou tubulární reabsorpcí v ledvinách. Sérová hladina kalcia není
somatropinem signifikantně změněna. Dospělí s deficitem růstového hormonu vykazují nízkou
minerální denzitu kostí a u pacientů se začátkem onemocnění v dětství se při léčbě NutropinAq
pozoruje na dávce závislé zvýšení minerální denzity obratlů.

Metabolismus pojivové tkáně
Somatropin stimuluje syntézu chondroitinsulfátu, kolagenu a exkreci hydroxyprolinu močí.

Skladba těla
Dospělí s deficitem růstového hormonu léčení somatropinem v průměrné dávce 0,014 mg/kg tělesné
hmotnosti denně vykazují snížení tukové masy a zvýšení svalové hmoty. Když se tyto změny sdruží se
zvýšením celkového množství vody v těle a kostní masy, celkový efekt terapie somatropinem je
úprava skladby těla, která se pokračující léčbou udržuje.

Klinická účinnost a bezpečnost

Poruchy růstu u dětí

Byly provedeny dvě pivotní, otevřené, nekontrolované multicentrické studie, jedna výhradně s dříve
neléčenými pacienty somatropinem Dávky používané v těchto studiích vedených v USA jsou v souladu s režimem schváleného dávkování
v USA. Ze 139 zahrnutých pacientů 128 dokončilo prvních 12 měsíců léčby s průměrnou dobou léčby
3,2 a 4,6 roku a celkovou expozicí 542 pacientoroků. V obou studiích bylo významné zlepšení
rychlosti růstu u doposud neléčených pacientů, z 4,2 na 10,9 cm/rok v jedné studii a z 4,8 na 11,cm/rok v druhé, po dobu 12 měsíců. Rychlost růstu se snížila v obou studiích po prvním roce, ale
pokračovala rychleji než před začátkem léčby až do 48 měsíců léčby směrodatné odchylky kostního věku, který by ohrozil budoucí růstový potenciál. Předpokládaná výška v dospělosti se zvýšila ze základních 157,7 – 161,0 cm na 161,4 – 167,4 cm po 12 měsících a na 166,2 – 171,1 cm
po 36 měsících.

Další dvě studie poskytly podpůrné údaje, pacientům se podávaly dávky 0,3 nebo 0,6 mg/kg/týden,
buď denně nebo třikrát za týden, nebo 0,029 mg/kg/den. Údaje o intenzitě růstu a hodnoty SDS byly
všeobecně podobné těm z pivotních studií.

U 51 pacientů, kteří dosáhli téměř dospělé výšky po průměrném trvání léčby 6 let u mužů a 5 let u žen,
byla průměrná hodnota SDS téměř dospělé výšky -0,7 u mužů a -1,2 u žen.

Hodnota IGF-I vzrostla ze základních 43 ng/ml na 252 ng/ml po 36 měsících, což je přibližně
normální úroveň očekávaná u dětí v tomto věku.

Nejčastějšími nežádoucími účinky pozorovanými v pivotních studiích byly infekce, bolest hlavy, zánět
středního ucha, horečka, faryngytida, rhinitida, gastroenteritida a zvracení.

Porucha růstu spojená s chronickou renální insuficiencí

Uskutečnily se dvě pivotní multicentrické, kontrolované studie u pacientů s poruchou růstu spojenou
s chronickou renální insuficiencí placebovou větev, následovanou otevřenou studií s nekontrolovaným rozšířením, ve které všichni
pacienti dostali somatropin. Dávka byla 0,05 mg/kg/den s.c. v obou studiích. Výsledky obou studií
byly podobné.

Celkem 128 pacientů dostávalo somatropin v průběhu 24měsíční kontrované fáze obou studií a pacientů bylo léčeno somatropinem v otevřené rozšířené fázi. Celkově bylo 171 pacientů léčeno
somatropinem v průměru 3,5 nebo 2,8 roku.

Obě studie prokázaly statisticky významný nárůst rychlosti růstu v porovnání s placebem v průběhu
prvního roku somatropinem z -2,9 až -2,7 na začátku a po 24 měsících -1,6 až -1,4. Dosažená výška se udržela u
pacinetů léčených 36 nebo 48 měsíců. Celkem 58 % a 65 % pacientů léčených somatropinem, kteří
byli pod normálním rozsahem na začátku, dosáhlo od 24. měsíce výšky v rámci normálního rozmezí.

Výsledky v 60. měsíci ukazují další zlepšení a více pacientů dosáhlo výše SDS v normálním rozsahu.
Průměrná změna výše SDS po 5 letech léčby byla téměř 2 směrodatné odchylky statisticky významný nárůst průměrné PAH SDS, z -1,6 nebo -1,7 na začátku na -0,7 nebo -0,9 za měsíců. U pacientů léčených po dobu 36 a 48 měsíců pokračoval nárůst této hodnoty.

Hodnoty IGF-I, které byly při vstupu do studie nízké, byly obnovené v rámci normálního rozsahu
léčby somatropinem.

Nejčastější nežádoucí účinky spojené s přípravkem NutropinAq i s placebem byly horečka, infekce,
zvracení, zvýšený kašel, faryngitida, rhinitida a zánět středního ucha. Také byl vysoký výskyt infekcí
močových cest.

Poruchy růstu spojené s Turnerovým syndromem

Uskutečnila se jedna pivotní, otevřená, nekontrolovaná multicentrická studie u Turnerova syndromu.
Pacientky dostávaly s.c. dávku 0,125 mg/kg třikrát týdně nebo 0,054 mg/kg/den, oba režimy poskytují
kumulativně týdenní dávku přibližně 0,375 mg/kg. Pacientky mladší 11 let byly randomizované k
léčbě estrogeny, a to buď později
Celkem bylo 117 pacientek léčených somatropinem; 36 dostávalo somatropin 0,125 mg/kg třikrát
týdně a 81 pacientek dostávalo 0,054 mg/kg somatropinu denně. Průměrná doba léčby byla 4,7 roku
ve skupině somatropinu podávaného třikrát týdně a 4,6 roku ve skupině somatropinu podávaného
denně.

Rychlost růstu významně narostla z 3,6 - 4,1 cm/rok na začátku na 6,7 – 8,1 cm/rok ve 12. měsíci, 6,- 6,8 cm/rok ve 24. měsíci a 4,5 – 5,1 cm/rok ve 48. měsíci. Bylo to provázeno významným nárůstem
výše SDS z -0,1 až 0,5 na začátku na 0,0 až 0,7 ve 12. měsíci a 1,6 až 1,7 ve 48. měsíci. V porovnání
s podobnými kontrolami z minulosti vedla brzká léčba somatropinem v kombinaci s estrogenovou substitucí ve 12 letech k přírustku výšky v dospělosti o 5,9 cm zatímco dívky, u kterých byl estrogen zahájen v 15 letech pacientek, které dostávaly brzkou léčbu růstovým, hormonem a estrogen po 14. roce.

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky byly příznaky podobné chřipce, infekce, bolest hlavy, faryngitina,
rhinitida a zánět středního ucha. Tyto účinky se očkávají u dětí a nežádoucí účinky byly mírné/střední.

Porucha růstového hormonu u dospělých

Uskutečnily se dvě pivotní, multicentrické, placebem kontrolované, dvojitě zaslepené studie u
dospělých pacientů s diagnostikovanou poruchou růstového hormonu deficiency, AGHD0,025 mg/kg/den u AGHD na začátku dětství.
V obou studiích vedla léčba somatropinem k významným změnám v porovnání s placebem
v celkovém % tělesného tuku a celkové % chudého těla Při 12 měsíčním časovém bodě bylo procento změny ve studii na začátku dětství vyšší než ve studii na
začátku dospělosti. Nebyly pozorovány žádné významné změny kostní density BMDdětství měly všechny skupiny zvýšené BMD po 24 měsících, i když tam nebyla žádná statisticky
významná odpověď na dávku pro celkové tělesné BMD. BMD v bederní páteři mělo statisticky
významné zvýšení v obou léčených skupinách a nárůst byl závislý na dávce.

Podpůrné údaje ze studie u pacientů s nástupem deficitu růstového hormonu na začátku dospělosti
byly v podstatě v souladu s těmi z pivotních studií, s některými zlepšeními BMD.

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky ve dvou pivotních studiích byly bolest hlavy, edém,
artralgie/artróza, tenosynovitida, parestézie a alergická reakce/vyrážka. Výskyt těchto nežádoucích
účinků byl také vysoký v placebových skupinách.