Nexobrid Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Přípravky pro léčbu ran a vředů, proteolytické enzymy;
ATC kód: D03BA03.

Mechanismus účinku

Směs enzymů v tomto léčivém přípravku rozpouští escharu na popálenině. Dosud nebyly
identifikovány specifické komponenty odpovídající za tento efekt. Hlavní složkou je stopkový
bromelain.

Klinická účinnost a bezpečnost

Během klinického vývoje bylo celkem 467 pacientů léčeno koncentrátem proteolytických enzymů
obohacených bromelainem.

Studie DETECT Jedná se o multicentrickou, multinárodní, pro hodnotitele zaslepenou, randomizovanou, kontrolovanou
studii se třemi rameny, jejímž cílem bylo prokázat superioritu léčby tímto léčivým přípravkem ve
srovnání s kontrolním gelovým vehikulem u hospitalizovaných dospělých subjektů s termickými popáleninami stupně IIb a/nebo III
pokrývajícími > 3 % TBSA a s celkovou plochou popáleninových ran nepřesahující 30 % TBSA.
Cílová rána
Analýzy byly plánovány po etapách: První analýza byla provedena na konci akutní fáze stavu do uplynutí 3 měsíců od doby, kdy u posledního pacienta došlo k úplnému uzavření ránya druhá analýza se uskutečnila poté, kdy poslední pacient absolvoval návštěvu následného sledování
ve 12. měsíci.

Randomizováno bylo celkem 175 subjektů v poměru 3 : 3 : 1 Pacienti v léčebném rameni SOC byli léčeni chirurgickou a/nebo nechirurgickou SOC dle uvážení
zkoušejícího.
Souhrnné demografické údaje subjektů a charakteristiky rány ve výchozím stavu byly v rámci ramen
ve studii srovnatelné. Věkové rozmezí ve skupině léčené tímto léčivým přípravkem bylo 18 až 75 let,
ve skupině SOC 18 až 72 let a ve skupině s gelovým vehikulem 18 až 70 let. Do studie bylo zařazeno
16 pacientů ve věku ≥ 65 let přípravkem, 5 Průměrný věk ve všech třech ramenech byl 41 let, subjekty mužského pohlaví byly v rameni s tímto
léčivým přípravkem zastoupeny 65 %, v rameni SOC 79 % a v rameni s gelovým vehikulem 60 %. Cílová rána NexoBrid, SOC nebo gelovým vehikulem. Na úrovni pacientů tvořila cílová rána průměrně 6,28 %
TBSA u pacientů v léčebném rameni s tímto léčivým přípravkem, 5,91 % TBSA v rameni SOC
a 6,53 % TBSA v rameni s gelovým vehikulem
Primárním cílovým parametrem byla incidence kompletního gelovým vehikulem. Sekundární cílové parametry zahrnovaly dobu do kompletního odstranění
eschary, snížení operační zátěže a ztrátu krve způsobenou débridementem v porovnání se SOC. Doba
do kompletního uzavření rány, dlouhodobá kosmeze a funkční kritéria podle modifikované
vancouverské škály jizev sledování byly analyzovány jako cílové parametry bezpečnosti.

Incidence kompletního odstranění eschary ve studii DETECT
NexoBrid 
Gelové vehikulum 
pIncidence
kompletního
odstranění
eschary
 %

4,　p䔀刀
Ve srovnání se SOC vedlo použití tohoto léčivého přípravku k významnému snížení incidence
chirurgického odstranění eschary excize nebo excize po avulzisouvisející s odstraněním eschary, jak je uvedeno níže. Podobná účinnost při odstranění eschary byla
pozorována u starší populace.

Incidence chirurgické excize eschary, doba do kompletního odstranění eschary a ztráta krve ve
studii DETECT
NexoBrid 
⠀nStandardní péče 
pIncidence chirurgické excize subjektů4,0 % odstranění eschary
1,0 den 3,8 dne p < 0,Ztráta krve související
s odstraněním escharya
 ±  PO  ±  
PO
S  

D Skutečná ztráta krve byla vypočtena pomocí metody popsané v publikaci McCullougha z roku 2004:
퐴퐴퐴퐴퐴퐴=퐸퐸퐴퐴퐸퐸∗�퐻퐻퐻퐻푝푝ř푒푒푒푒−퐻퐻퐻퐻푝푝푝푝��퐻퐻퐻퐻
푝푝ř푒푒푒푒+퐻퐻퐻퐻푝푝푝푝�+퐸퐸푊푊푊푊+53퐸퐸푃푃푃푃
EBV = předpokládaná hodnota odhadovaného objemu krve 70 cm3/kg*tělesné hmotnosti eschary, VWB = objem plné krve odstraňování eschary, VPC = objem erymasy během zákroku odstraňování eschary.

Dlouhodobé údaje Součástí klinického hodnocení fáze 3 kosmezi a funkci při následných návštěvách ve 12. a 24. měsíci. Ve 12. měsíci provedené hodnocení
jizvy, založené na modifikované vancouverské škále jizev srovnatelné u přípravku NexoBrid vehikula NexoBrid, 3,30 u SOC a 2,93 u gelového vehikula. Statistické analýzy poukazovaly na non-inferioritu
se SOC a ukázaly, že léčba přípravkem NexoBrid nemá ve srovnání s léčbou SOC ve 24. měsíci po
uzavření rány žádný klinicky významný škodlivý účinek na kosmezi a funkci jizvy po popálení.
Aspekty funkčnosti a kvality života skupinami podobné. Průměrné hodnoty skóre na funkční škále dolních končetin Extremity Functional Scalepohybu Health Scale-Brief
Kardiální bezpečnost
V podstudii kardiální bezpečnosti byly k vyhodnocení potenciálních účinků tohoto léčivého přípravku
na parametry EKG použity EKG záznamy až 150 pacientů. Studie neprokázala jasný vliv tohoto
léčivého přípravku na srdeční frekvenci, interval PR, trvání QRS repolarizaci jež by byly důvodem ke znepokojení.

Studie MW2004-02-11
Jednalo se o randomizovanou, multicentrickou, multinárodní, otevřenou, konfirmační studii fáze hodnotící tento léčivý přípravek v porovnání se SOC u hospitalizovaných pacientů s termickými
popáleninami stupně IIb a III na 5 až 30 % TBSA, avšak s celkovou plochou popáleninových ran ne
větší než 30 % TBSA. Průměrný procentní podíl ošetřené plochy TW vzhledem k TBSA činil
5,1 ± 3,5 u tohoto léčivého přípravku a 5,2 ± 3,4 u SOC.

Standardní péče se skládala z primární chirurgické excize a/nebo nechirurgického débridementu s
použitím lokálních léčivých přípravků k indukci macerace a autolýzy eschary v souladu s běžnou praxí
v místě provádění studie.

Věkové rozmezí ve skupině léčené tímto léčivým přípravkem bylo 4,4 až 55,7 let. Věkové rozmezí ve
skupině SOC bylo 5,1 až 55,7 let.

Účinnost odstranění eschary byla hodnocena na základě stanovení procenta ranné plochy s
neodstraněnou escharou, která vyžadovala další odstranění pomocí excize nebo dermabraze, a
procenta popáleninových ran, které vyžadovaly chirurgické odstranění.
Vliv na načasování odstranění eschary byl hodnocen u pacientů s úspěšným odstraněním eschary
udělení informovaného souhlasu do úspěšného odstranění.

Koprimárními cílovými parametry pro analýzu účinnosti byly:
- procentuální počet popálenin stupně IIb vyžadujících excizi nebo dermabrazi a
- procentuální počet popálenin stupně IIb s autotransplantátem.
Druhý koprimární cílový parametr lze hodnotit pouze u popálenin stupně IIb, bez oblastí
s popáleninami III. stupně, neboť popáleniny III. stupně vyžadují vždy transplantaci kůže.

Údaje o účinnosti získané v rámci této studie pro všechny věkové skupiny společně a zvlášť pro
analyzovanou podskupinu dětí a dospívajících jsou shrnuty níže.

NexoBridPopáleniny stupně IIb, které vyžadovaly excizi/dermabrazi zákrok 
15,1excizí nebo dermabrazí5,58,4zákrok 
24,5excizí nebo dermabrazí13,1⠀průměr36,2†2,2　,8hlášeno úspěšné odstranění
eschary

 Měřeno při prvním ošetření, jestliže proběhlo více než jedno chirurgické ošetření.
Všichni randomizovaní pacienti, pro které byly k dispozici údaje o úplném uzavření ran.
* Tento cílový parametr lze hodnotit pouze u popálenin stupně IIb bez oblastí s popáleninami stupně
III, neboť popáleniny III. stupně vyžadují vždy transplantaci.
** Formulář informovaného souhlasu

Dlouhodobé údaje

Multicentrická, neintervenční, pro hodnotitele zaslepená studie dlouhodobou tvorbu jizev a kvalitu života u dospělých a dětí, kteří se zapojili do studie MW2004-02.
Do této studie bylo zařazeno celkem 89 subjektů, z toho 72 dospělých subjektů. Srovnání výchozích charakteristik subjektů zařazených do studie MW2012-01-a nezařazených subjektů naznačilo, že populace zařazená do studie reprezentuje složení populace
zařazené do studie MW-2004-11-02.
Hodnocení jizev ve 2.-5. roce za použití škály MVSS prokázalo u skupin ve studii srovnatelné
výsledky; průměrné celkové souhrnné skóre bylo 3,12 u tohoto léčivého přípravku a 3,38 u SOC
QOL byla u dospělých hodnocena pomocí dotazníku SF-36. Průměrné hodnoty skóre různých
parametrů byly u skupiny s tímto léčivým přípravkem a skupiny se SOC podobné. Také souhrnné
skóre fyzické komponenty komponenty a skupiny se SOC srovnatelné.

Pediatrická populace
Údaje o účinnosti vygenerované v rámci studie MW2004-11-02 z analyzované podskupiny dětí a
dospívajících jsou shrnuty níže. K dispozici jsou pouze omezené údaje a tento léčivý přípravek nemá
být používán u pacientů mladších 18 let.

NexoBridPopáleniny stupně IIb, které vyžadovaly excizi/dermabrazi zákrok 
21,excizí nebo dermabrazítransplantací 㘀,1zákrok 
20,excizí nebo dermabrazí29,†Dny 1,　,hlášeno úspěšné odstranění
eschary

 Měřeno při prvním ošetření, jestliže proběhlo více než jedno chirurgické ošetření.
Všichni randomizovaní pacienti, pro které byly k dispozici údaje o úplném uzavření ran.
* Tento cílový parametr lze hodnotit pouze u popálenin stupně IIb bez oblastí s popáleninami III.
stupně, neboť popáleniny III. stupně vyžadují vždy transplantaci.
** Formulář informovaného souhlasu

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s tímto
léčivým přípravkem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě popálenin zevního
povrchu těla
Údaje z poolovaných studií fáze 3
Analýza údajů o uzavření rány
Ve studii DETECT uzavření rány 29,35 dne 19,8328 dní u SOC; byla potvrzena non-inferiorita = s přípravkem NexoBrid v porovnání se SOC Výsledky poolovaných údajů o uzavření rány z obou studií fáze 3 hovoří ve prospěch non-inferiority
tohoto léčivého přípravku v porovnání se SOC na základě 7denní hranice non-inferiority. Vycházíme-
li z poolovaných údajů ze studie DETECT a studie MW2004-02-11, doba do kompletního uzavření
rány byla poněkud delší ve skupině s tímto léčivým přípravkem v porovnání se skupinou SOC, byla-li
počítána ze skutečných údajů odhadnuta pomocí Kaplan-Meierovy metody uzavření rány byla u tohoto léčivého přípravku o méně než 7 dní delší než u SOC inferiority = 0,0006
Závažné nežádoucí příhody

Poolovaná analýza studií fáze 3 podíl pacientů, u nichž se vyskytly závažné nežádoucí příhody související s léčbou emergent adverse eventsHlášené závažné TEAE nejčastěji spadaly do třídy orgánového systému „Infekce a infestace“, a to jak
ve skupině s tímto léčivým přípravkem Pouze 2 příhody se vyskytly u více než 1 pacienta léčivým přípravkem a u 1 pacienta ve skupině SOC, bakteriální infekce rány se vyskytla u 2 pacientů
ve skupině s tímto léčivým přípravkem a k infekci rány došlo u jednoho pacienta ve skupině SOC
Nežádoucí příhody související se sepsí a bakteriemií léčivým přípravkem a skupině SOC hlášeny s podobnou mírou incidence: 2,8 % ve skupině s tímto
léčivým přípravkem a 2 % ve skupině SOC.