Neofollin Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika po jednorázovém podání. Po intravenózním podání má estradiol iniciální poločas přibližně minut a sekundární přibližně 70 minut. Metabolická clearance definovaná jako objem krve, ze které byl estradiol
ireverzibilně odstraněn, je 600 až 800 litrů za 24 hod.m-2 u žen před menopauzou a okolo 600 litrů
za 24 hod.m-2 u žen po menopauze.
Absorpce. Po perorálním podání se přirozené estrogeny téměř úplně absorbují. Účinnost p.o. podání je však
omezena vzhledem k intenzivnímu metabolismu estrogenů během jejich prvního přechodu játry (first pass
effect). Estradiol-valerát se už ve střevní sliznici mění na estron, takže po p.o. podání estradiolu je plazmatická
koncentrace estronu nefyziologicky vyšší než koncentrace estradiolu. Po p.o. podání je signifikantní část
estradiol-valerátu inaktivovaná už před vstupem do systémové cirkulace. Estradiol se velmi dobře resorbuje i
kůží a sliznicí. Alkyl a aryl estery estradiolu mají nižší polaritu, proto se po i.m. podání v olejové suspenzi
rychlost jejich resorpce snižuje v závislosti na velikosti bočního řetězce. Estradiol-valerát, ester estradiolu, je
dlouho-době působící ester vhodný na i.m. podání. Rychlost jeho resorpce je nižší než estradiol benzoátu
(terapeutické dávky jsou účinné několik dnů) a větší než estradiol dipropionátu (terapeutické dávky jsou účinné
několik týdnů). Estradiol-valerát v olejovém roztoku je po i.m. aplikaci účinný 1-3 týdny. Tkáňové esterázy
uvolňují z estradiol-valerátu účinný estradiol. Parenterální aplikace estradiol-valerátu umožňuje snížit jeho
inaktivaci ve střevní sliznici a v játrech. Nástup a ukončení účinku estradiol-valerátu po i.m. aplikaci jsou
pomalé, postupné a neurčité. Intenzivní konverze estradiolu na estron ve střevě a v játrech způsobuje, že orální
podání estradiolu vede k vysoké koncentraci cirkulujícího estronu a současně k vysokému poměru
estron/estradiol. Z tohoto hlediska perorální estradiol neobnovuje fyziologickou situaci u žen před menopauzou,
kdy je poměr estron/estradiol menší než 1. Perkutánní, subkutánní, vaginální a intramuskulární aplikace
estradiolu umožňuje dosáhnout plazmatické koncentrace podobné hladinám estradiolu ve folikulární fázi, jakož
i nízký poměr estron/estradiol.

Distribuce. Vzhledem k vysoké rozpustnosti v tucích se estradiol distribuuje v celém těle. Extenzivní vazba na
plazmatické proteiny však způsobuje, že distribuční objem je jen 9-15 l. Cirkulující estradiol je téměř úplně
vázán na plazmatické proteiny. Přibližně 60 % se váže na albumin, 38 % na globulin vážící pohlavní hormony
a 2–3 % zůstávají volné a představují biologicky účinnou frakci hormonu. Globulin vážící pohlavní hormony
významným způsobem ovlivňuje účinnost estradiolu. Testosteron se váže na tentýž glykoprotein s vyšší afinitou
než estrogen, takže tyto steroidy mohou vzájemně ovlivňovat svůj metabolismus. Některé stavy ovlivňují
hladinu globulinu vážícího pohlavní hormony a tím i hladinu volného estradiolu. Hypertyreoidismus, cirhóza,
gravidita a terapie estrogeny zvyšují hladinu globulinu vážícího pohlavní hormony. Naopak hypotyreoidismus,
hyperandrogenismus a obezita snižují jeho hladinu. Estradiol se vylučuje do mateřského mléka, jeho koncentrace
však není tak vysoká, aby se dalo předpokládat ovlivnění dítěte. Estradiol prochází placentou.

Biotransformace. Estradiol je konvertován 17-ß-hydroxysteroid dehydrogenázou na estron už ve střevní sliznici,
poté v játrech. Estron se rychle mění na estron-3-sulfát, jež je nejvýznamnějším cirkulujícím estrogenem. Není
však fyziologicky aktivní vzhledem k slabé vazbě na estrogenové receptory. Hlavní metabolická cesta je
hydroxylace aromatického A kruhu v poloze C-2. Hydroxylace se může uskutečnit i v poloze C-16 na D kruhu
12
za vzniku 16-α-hydroxyestronu, který se následně redukuje na estriol. Estriol má jen 1/10 aktivity estradiolu.
Hydroxylační reakce na C-2 a C-16 jsou kompetitivní. Hydroxylace může proběhnou i v polohách C-4, 6, 7, 11,
14, 15, 16 a 18. Estrogeny vytvořené hydroxylací na A kruhu se mohou na hydroxylových skupinách metylovat.
Mimo to mohou tvořit kovalentní vazby se sulfhydrilovými skupinami hepatálních proteinů. Estron, estradiol a
jejich metabolity se konjugují za vzniku glukuronidů a sulfátů. Hlavní cirkulující metabolit estrogenu je estron-
3-sulfát. Lehce se dekonjuguje na volný estron, který se může estradiol dehydrogenázou měnit v játrech a
endometriu na estradiol. Estron-3-sulfát má proto zřejmě zásobní funkci a představuje lehce dostupný zdroj
volného estradiolu. Oxidace estradiolu na estron je však rychlejší a je upřednostňována před opačnou reakcí.

Všechny tři estrogeny (estradiol, estron, estriol) se vylučují močí jako glukuronidové a sulfátové konjugáty spolu
s malým množstvím nezměněného estradiolu. 40 až 100 % (v průměru 80 %) podané dávky estradiolu se
vylučuje močí v průběhu 96-120 hodin. 20 % se vyloučí stolicí. Asi 40 % estradiolových metabolitů se vylučuje
žlučí a z těchto se 80 % reabsorbuje do enterohepatální cirkulace. Jen malá část (kolem 7 %) podané dávky
estradiolu se vylučuje stolicí. Hepatální metabolismus estradiolu je možno zvýšit indukcí mikrozomálních
enzymů. Poškození jater může vést k hyperestrogenizmu. Mimo to jaterní metabolismus způsobuje, že po
perorálním podání se většina estrogenů v játrech mění na farmakologicky méně účinné látky. Estrogeny se
metabolizují i ve střevě střevní flórou, co umožňuje jejich enterohepatální cirkulaci. Alterace normální střevní
flóry mohou proto ovlivnit estrogenový metabolismus.

Závislost mezi plazmatickou koncentrací a účinkem.
Denní tvorba estrogenů je u žen, v závislosti na fázi cyklu, 90-350 nmol. Po menopauze produkce klesá na 17 -
35 nmol/24 hod. Plazmatická koncentrace 300 - 800 pmol.l-1 je dostatečná pro odstranění menopauzálních
symptomů jako návaly tepla, profúzní pocení a na snížení zvýšených hladin gonadotropinů po menopauze.
Postmenopauzální symptomy se objevují znovu, sníží-li se plazmatická hladina estradiolu na 100 až
120 pmol.l-1. Vícero prací dokumentuje, že existuje vztah mezi plazmatickou koncentrací estradiolu a účinkem
estradiolové terapie.