NEOFOLLIN - souhrn údajů a příbalový leták

sp.zn.sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

NEOFOLLIN 5 mg/ml injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml olejového roztoku obsahuje estradioli valeras 5 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok (injekce).
Čirý světle žlutý nebo žlutozelený olejový roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Substituční hormonální terapie při nedostatku estrogenů (hypoestrogenismu). Např. u primární nebo
sekundární amenorey v důsledku hormonálních poruch s cílem dosáhnout proliferaci endometria. Nedostatek
ovariálních estrogenů má být prokázán jejich nízkými plazmatickými hladinami, negativním progesteronovým
testem, atrofií endometria a hypoestrogenním obrazem ve vaginální cytologii. Terapii možno začít po vyloučení
gravidity, resp. u sekundární amenorey nejdříve 8 týdnů po poslední menstruaci. Substituční terapie při
předčasném selhání ovariálních funkcí (předčasná menopauza) před 40. rokem i po 40. roku, např. po
ovariektomii nebo radiokastraci z důvodu nenádorových onemocnění. Substituční terapie při celkových i
lokálních poruchách vývoje způsobených hypoestrogenismem (eunuchoidní růst, genitální infantilismus,
hypoplazie uteru). Zastavení dysfunkčního děložního krvácení. Estrogenový test.

Zkušenosti s léčbou žen starších 65 let jsou omezené.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Nepravidelnosti menstruačního cyklu v prvních letech po menarche: 4., 11. a 18. den cyklu 2 ml přípravku
NEOFOLLIN (10 mg estradiol-valerátu) i.m., 18. den spolu s progesteronem.

Substituční terapie primární amenorey: 2 ml přípravku NEOFOLLIN (10 mg estradiol-valerátu) i.m., po dnech přidat progesteron.

Substituční terapie u Turnerova syndromu: 2 ml přípravku NEOFOLLIN (10 mg estradiol-valerátu) i.m. 1., 8. a
15. den cyklu, kombinovat s progesteronem 15. a 22. den. Po zahájení krvácení 2 ml přípravku NEOFOLLIN
(10 mg estradiol-valerátu) i.m. 4., 11. a 18. den cyklu, přidat progesteron 18. a 25. den cyklu.

Substituční terapie dlouhotrvající sekundární amenorey ve fertilním věku, prokázaném nedostatku endogenních
estrogenů a pozitivním estrogenovém testu: 2 ml přípravku NEOFOLLIN (10 mg estradiol-valerátu) i.m. 1., 8. a
15. den cyklu, přidat progesteron 15. a 22. den. Po dosažení účinku (děložní krvácení) se dávka v dalších cyklech
snižuje. Většinou stačí podat 8. den cyklu 2 ml přípravku NEOFOLLIN a 15. den znovu spolu s progesteronem.
Po navození menstruačního cyklu stačí 18. den kombinované podání 1 - 2 ml přípravku NEOFOLLIN spolu s
progesteronem. Po 3 - 6 cyklech se aplikuje 18. den jen samotný progesteron. Nedojde-li ke krvácení, provede
se progesteronový test k ověření endogenní produkce estrogenů.

Substituční terapie u sekundární amenorey a negativním estrogenovém testu: 7-10 týdnů 2-4 ml přípravku
NEOFOLLIN (10-20 mg estradiol-valerátu) i.m. jednou týdně. Poslední týden přidat progesteron.

Zastavení dysfunkčního krvácení: 2 ml přípravku NEOFOLLIN (10 mg estradiol-valerátu) spolu s progesteronem
i.m.

Estrogenový test: 2 ml přípravku NEOFOLLIN jednou týdně po dobu 3-4 týdnů. Při pozitivním testu se děložní
krvácení objeví do 14 dnů po poslední injekci.

Estrogeny bez progesteronu je možno dlouhodobě léčit jen ženy po hysterektomii. U žen s intaktní dělohou je
nutno estrogenovou terapii vždy kombinovat s aplikací progesteronu v zájmu ochrany endometria před
nadměrnou stimulací. Vzhledem k fyziologické produkci (estrogeny 0,05 mg/den, progesteron 25 mg/den),
poměr estrogeny/progesteron v průběhu kombinované terapie má být 1:50. Cyklická, kombinovaná estrogen-
progesteronová terapie (např. 15 dnů estrogeny, 7-10 dnů estrogeny plus progesteron, 7 dnů nic) zachová
měsíční krvácení, čímž se sníží riziko vzniku endometriální hyperplazie a karcinomu. Alternativně se estrogeny
mohou podávat kontinuálně spolu s progesteronem. Při delším trvání endometrium atrofuje a k menstruaci by
potom nemělo dojít. Tento způsob podávání estrogenů byl zaveden s cílem indukovat amenoreu při
kombinované estrogen-progesteronové terapii. Zdá se však být méně fyziologický a všechny jeho pozitivní a
nežádoucí účinky nejsou ověřené.

Estrogeny se při insuficienci ovarií mají používat v nejmenší potřebné dávce a po nejkratší dobu. Dočasné
podávání většího množství estrogenů (dvojnásobek udržovací dávky) může být potřebné k indukci plného
vyvinutí sekundárních pohlavních znaků u dívek nebo ke kontrole menopauzálních symptomů. Ještě větší dávky
se používají parenterálně (spolu s progesteronem) u některých typů děložního krvácení. U žen s předčasnou
menopauzou má substituční terapie trvat minimálně až do věku přirozené menopauzy.

Nejsou indikace k použití estradiolu u novorozenců. Estradiol se příležitostně používal k inhibici růstu u
vysokých dívek. Výhody této terapie jsou nejisté. Jako nežádoucí účinky se při ní často vyskytují nauzea,
zvyšování tělesné hmotnosti a menoragie.

Způsob podání:
Injekce přípravku NEOFOLLIN se aplikují hluboko intramuskulárně.

4.3 Kontraindikace

− Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
− Známý, uváděný v anamnéze nebo suspektní karcinom prsu
− Známé nebo suspektní estrogenně podmíněné maligní tumory (např. karcinom endometria)
− Nediagnostikované krvácení z genitálií
− Neléčená hyperplazie endometria
− Dřívější či současný žilní tromboembolismus (trombóza hlubokých žil, plicní embolie)
− Známá trombofilní porucha (např. deficience proteinu C, proteinu S nebo antitrombinu, viz bod 4.4)
− Aktivní nebo nedávno prodělané arteriální tromboembolické onemocnění (např. angina pectoris, infarkt
myokardu)
− Akutní onemocnění jater nebo v anamnéze uváděné onemocnění jater, pokud se jaterní testy nevrátily do
normálu
− Porfyrie

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Léčba hormonální substituční terapií by měla být zahájena pouze tehdy, pokud postmenopauzální symptomy
nepříznivě ovlivňují kvalitu života. V každém případě má být minimálně jednou ročně provedeno pečlivé
posouzení rizik a přínosů a podávání přípravků HRT má pokračovat, jen pokud přínos převažuje nad riziky.

Údaje týkající se rizik souvisejících s HRT v léčbě předčasné menopauzy jsou omezené. Vzhledem k nízké
úrovni absolutního rizika u mladších žen však může být poměr přínosů a rizik u těchto žen příznivější než u
starších žen.

Lékařské vyšetření/kontroly
Před zahájením nebo obnovením HRT je třeba zjistit kompletní osobní a rodinnou zdravotní anamnézu.
Lékařské vyšetření (včetně vyšetření pánve a prsů) by se mělo řídit informacemi vycházejícími z anamnézy,
kontraindikacemi a upozorněními pro použití HRT. Doporučují se pravidelné prohlídky během léčby, jejichž
četnost a charakter je individuální s ohledem na stav každé pacientky. Ženy je nutno seznámit s tím, jaké změny
v prsou by měly oznámit svému lékaři nebo zdravotní sestře (viz níže Karcinom prsu). Vyšetření, včetně
vhodných zobrazovacích metod, např. mamografie, mají být prováděna v souladu se současnou běžnou
screeningovou praxí, a to na základě individuálních klinických potřeb pacientky.

Stavy vyžadující dohled
Pokud je u pacientky přítomen jakýkoliv z následujících stavů nebo jestliže se u ní takové stavy vyskytly již
dříve a/nebo se zhoršily během těhotenství nebo při předchozí hormonální léčbě, má být pod přísným dohledem.
Je nutné vzít v úvahu, že tyto stavy se mohou během léčby přípravkem NEOFOLLIN projevit opakovaně nebo
se mohou zhoršit. Jedná se především o následující stavy:

- Leiomyomy (děložní fibroidy) nebo endometrióza
- Rizikové faktory tromboembolické poruchy (viz níže)
- Rizikové faktory vzniku estrogenně podmíněných nádorů, např. dědičná zátěž ke karcinomu prsu z
první linie
- Hypertenze
- Jaterní poruchy (např. adenom jater)
- Diabetes mellitus s poškozením cév/bez poškození cév
- Cholelitiáza
- Migréna nebo (těžké) bolesti hlavy
- Systémový lupus erythematosus
- V anamnéze uváděná hyperplazie endometria (viz níže)
- Epilepsie
- Astma
- Otoskleróza

Důvody okamžitého vysazení léčby
Léčbu je třeba vysadit, jsou-li zjištěny kontraindikace a v případě dále uvedených stavů:

- Žloutenka nebo zhoršení funkce jater
- Výrazné zvýšení krevního tlaku
- Nový výskyt bolestí hlavy typu migrén
- Těhotenství

Hyperplazie a karcinom endometria
U žen s intaktní dělohou je zvýšeno riziko hyperplazie a karcinomu endometria, pokud se estrogeny podávají
samostatně po delší dobu. Hlášené zvýšení rizika vzniku karcinomu endometria u uživatelek samotných
estrogenů se pohybuje od dvojnásobku do dvanáctinásobku oproti ženám, které samotné estrogeny neužívají, a
to v závislosti na délce léčby a dávce estrogenu (viz bod 4.8). Po ukončení léčby může riziko zůstat zvýšené po
dobu minimálně 10 let.

Cyklický přídavek progestagenu na dobu minimálně 12 dní v každém měsíčním/28denním cyklu nebo
kontinuální kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem u žen, které neprodělaly hysterektomii, předchází
zvýšenému riziku, které souvisí s HRT obsahující samotný estrogen.

V prvních měsících léčby může dojít ke krvácení z průniku a špinění. Pokud ke krvácení z průniku nebo špinění
dojde po určité době, kdy pacientka užívá léčbu, nebo pokud krvácení pokračuje po přerušení léčby, je třeba
vyšetřit jeho příčinu, což může zahrnovat i biopsii endometria k vyloučení endometriální malignity.

„Estrogenní stimulace bez opozice progestagenem může vést ke vzniku prekanceróz nebo malignit v reziduálních
ohniscích endometriózy. Proto je třeba u žen, které prodělaly hysterektomii z důvodu endometriózy, zvážit přidání
progestagenů k estrogenové HRT, pokud je známo, že se u nich vyskytuje reziduální endometrióza.“

Karcinom prsu
Celkové údaje prokazují zvýšené riziko karcinomu prsu u žen užívajících kombinaci estrogen-progestagen nebo
HRT obsahující pouze samotný estrogen, a to v závislosti na délce užívání HRT.

Kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem
Randomizovaná, placebem kontrolovaná studie (Women’s Health Initiative, WHI) a metaanalýza
prospektivních epidemiologických studií shodně uvádějí zvýšené riziko karcinomu prsu u žen užívajících
kombinovanou estrogen-progestagenovou HRT. Zvýšení rizika vzniku karcinomu prsu se projeví po přibližně (1–4) letech léčby (viz bod 4.8).

Léčba samotným estrogenem
V hodnocení WHI nebylo zjištěno žádné zvýšení rizika rakoviny prsu u žen, které absolvovaly hysterektomii a
užívaly HRT obsahující samotný estrogen. Z observačních studií bylo převážně zjištěno malé zvýšení rizika
diagnózy karcinomu prsu, které je významně nižší, než riziko zjištěné u pacientek užívajících kombinace
estrogen-progestagen (viz bod 4.8).

Výsledky rozsáhlé metaanalýzy prokázaly, že po ukončení léčby zvýšené riziko v průběhu času klesá a doba
potřebná k navrácení na výchozí úroveň závisí na délce předchozího užívání HRT. Pokud byla HRT užívána
déle než 5 let, riziko může přetrvávat 10 let i déle.

HRT, především kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem, zvyšuje denzitu mamografických nálezů,
což může negativně ovlivnit radiologickou detekci karcinomu prsu.

Karcinom ovarií
Karcinom ovarií je mnohem vzácnější než karcinom prsu. Epidemiologické důkazy z rozsáhlé metaanalýzy
naznačují mírně zvýšené riziko karcinomu ovarií u žen, které užívají HRT obsahující samotný estrogen či
kombinaci estrogen-progestagen. Toto riziko se projeví během 5 let užívání a po vysazení léčby se postupně
snižuje. Některé jiné studie, včetně hodnocení WHI, naznačují, že užívání kombinované HRT může být spojeno
s podobným nebo o něco nižším rizikem (viz bod 4.8).

Žilní tromboembolismus
HRT je spojována s 1,3 -3násobným rizikem vzniku žilního tromboembolismu (VTE), tj. trombózy hlubokých
žil nebo plicní embolie. Výskyt takové příhody je mnohem pravděpodobnější v prvním roce užívání HRT než
později (viz bod 4.8).

U pacientek se známými trombofilními stavy je zvýšené riziko vzniku VTE. Hormonální substituční terapie
může toto riziko dále zvyšovat. U těchto pacientek je proto HRT kontraindikována (viz bod 4.3).

Obecně uznávané rizikové faktory vzniku VTE zahrnují užívání estrogenů, vyšší věk, velké operace, delší
nehybnost, obezitu (BMI > 30 kg/m2), těhotenství/poporodní období, systémový lupus erythematosus (SLE) a
onkologická onemocnění. V otázce, jakou roli mohou mít ve VTE křečové žíly, neexistuje shoda.

Jako u všech pacientů po operaci je třeba zvážit preventivní opatření, aby se zabránilo vzniku pooperační VTE.
Pokud má po plánované operaci vzniknout delší nehybnost, doporučuje se dočasně HRT vysadit 4 až 6 týdnů
před touto operací. Léčba by se neměla obnovit dříve, než bude žena opět plně pohyblivá.

U žen, které nemají VTE v osobní anamnéze, ale mají příbuzného první linie, který trpěl trombózou v mladém
věku, lze nabídnout screening po pečlivém vysvětlení jeho omezení (screening zachytí pouze část trombofilních
poruch).
Pokud je zjištěn trombofilní defekt, který je spojován s trombózou členů rodiny, nebo pokud se jedná o
„závažný“ defekt (např. deficience antitrombinu, proteinu S nebo proteinu C nebo kombinace defektů), je HRT
kontraindikována.

U žen, které jsou již chronicky léčeny antikoagulačními přípravky, je nutno pečlivě zvážit poměr přínosů a rizik
léčby HRT.

Pokud po zahájení léčby dojde ke vzniku VTE, je třeba přípravek vysadit. Pacientky je třeba upozornit, aby se
na svého lékaře obrátily, jakmile si budou vědomy nástupu některého potencionálního symptomu
tromboembolismu (např. bolestivé otoky dolních končetin, náhlá bolest na hrudi, dyspnoe).

Ischemická choroba srdeční (CAD)
Randomizovaná, kontrolovaná hodnocení neposkytla žádný důkaz ochrany proti infarktu myokardu u žen se
stávající CAD nebo bez ní, které užívaly kombinovanou léčbu estrogenem a progestagenem nebo HRT
obsahující samotný estrogen.

Kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem
Relativní riziko vzniku CAD je po dobu užívání kombinované estrogen-progestagenní HRT mírně zvýšené.
Vzhledem k tomu, že základní absolutní riziko CAD do značné míry závisí na věku, je počet mimořádných
případů CAD vyvolaných užíváním kombinace estrogen-progestagen u zdravých žen před menopauzou velmi
nízký, ale s pokročilým věkem se zvyšuje.

Samotný estrogen
Z randomizovaných, kontrolovaných hodnocení nebylo zjištěno žádné zvýšení rizika CAD u žen, které
absolvovaly hysterektomii a které se léčí samotným estrogenem.

Ischemická mozková příhoda
Léčba kombinací estrogen-progestagen a samotným estrogenem je spojována až s 1,5násobným zvýšením rizika
vzniku ischemické mozkové příhody. Relativní riziko se nemění s věkem ani s dobou uplynuvší od menopauzy.
Ale vzhledem k tomu, že základní riziko mozkové příhody je značně závislé na věku, celkové riziko vzniku
mozkové příhody u žen užívajících HRT se bude s věkem zvyšovat (viz bod 4.8).

Hepatitida C

V průběhu klinických studií s kombinovanou léčbou virové hepatitidy C (HCV) léčivými látkami
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s nebo bez dasabuviru bylo prokazatelně častější zvýšení hladin ALT na více
než pětinásobek horní hranice normálních hodnot (ULN) u žen, které užívají léčivé přípravky obsahující
ethinylestradiol, jako jsou kombinovaná hormonální kontraceptiva (CHC). Kromě toho bylo také u pacientek
léčených glekaprevirem/pibrentasvirem pozorováno zvýšení ALT, a to zejména u žen užívajících přípravky
s obsahem ethinylestradiolu, jako jsou CHC. Ženy užívající léčivé přípravky obsahující jiné estrogeny než
ethinylestradiol, jako je například estradiol, měly zvýšení hladin ALT obdobné jako ženy, které neužívaly žádné
estrogeny. Avšak vzhledem k omezenému počtu žen užívajících jiné typy estrogenů je nutná opatrnost při
současném podávání s kombinovanou léčbou léčivými látkami ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s dasabuvirem
nebo bez něj a také léčbou glekaprevirem/pibrentasvirem. Viz bod 4.5.

Další stavy
Estrogeny mohou vyvolávat retenci tekutin, a proto je třeba bedlivě sledovat pacientky trpící srdeční či renální
dysfunkcí.

Ženy s preexistující hypertriacylglycerolemií je třeba v průběhu estrogenové či hormonální substituční léčby
bedlivě sledovat, neboť při estrogenové léčbě pacientek s tímto stavem byly zaznamenány vzácné případy
výrazného zvýšení triacylglycerolů v plazmě, což vedlo k pankreatitidě.

Estrogeny zvyšují hladinu tyroxin vážícího globulinu (TBG), což vede ke zvýšení celkové hladiny hormonu
štítné žlázy v oběhu, měřené jódem vázaným na proteiny v séru (PBI), hladinami T4 (stanovenými sloupcovou
metodou či radioimunoesejí) nebo hladinami T3 (stanovenými radioimunoesejí). Vazebný poměr T3 se snižuje,
což odráží zvýšenou hladinu TBG. Koncentrace volného T4 a volného T3 zůstávají nezměněny. Může dojít také
ke zvýšení hladin dalších vazebných proteinů v séru, např. kortikosteroidy vážícího globulinu (CBG) a globulinu
vážícího pohlavní hormony (SHBG), což vede ke zvýšení hladin kortikosteroidů, resp. pohlavních steroidů v
oběhu. Koncentrace volných či biologicky aktivních hormonů se nemění. Může dojít i ke zvýšení hladin dalších
proteinů v plazmě (angiotensinogen/reninový substrát, alfa-I-antitrypsin, ceruloplasmin).

Užíváním HRT nedochází ke zlepšení kognitivních funkcí. Existují určité údaje týkající se zvýšeného rizika
pravděpodobné demence u žen, které začínají užívat kontinuální kombinovanou HRT nebo HRT obsahující
samotný estrogen ve věku vyšším než 65 let.

Exogenní estrogeny mohou vyvolat nebo zhoršit příznaky dědičného a získaného angioedému.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Metabolismus estrogenů se může zvýšit, pokud jsou souběžně podávány látky, o nichž je známo, že indukují
aktivitu enzymů metabolizujících léky, konkrétně enzymů patřících do skupiny cytochromu P450, jako jsou
např. antikonvulziva (např. fenobarbital, fenytoin, karbamazepin) a přípravky proti infekcím (např. rifampicin,
rifabutin, nevirapin, efavirenz). Ačkoliv je známo, že ritonavir a nelfinavir působí jako silné inhibitory, vykazují
naopak silné indukující vlastnosti, pokud jsou používány souběžně se steroidními hormony. Bylinné přípravky
obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) mohou indukovat metabolismus estrogenů.

Klinicky může zvýšený metabolismus estrogenů a progestagenů vést ke sníženému účinku a ke změnám
profilu děložního krvácení.

Další interakce

Během klinických studií s kombinovanou léčbou virové hepatitidy C (HCV) léčivými látkami
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s nebo bez dasabuviru bylo prokazatelně častější zvýšení hladin ALT na více
než pětinásobek horní hranice normálních hodnot (ULN) u žen, které užívají léčivé přípravky obsahující
ethinylestradiol, jako jsou kombinovaná hormonální kontraceptiva (CHC). Ženy užívající léčivé přípravky
obsahující jiné estrogeny než ethinylestradiol, jako je například estradiol, měly zvýšení hladin ALT obdobné
jako ženy, které neužívaly žádné estrogeny. Avšak vzhledem k omezenému počtu žen užívajících jiné typy
estrogenů je nutná opatrnost při současném podávání s kombinovanou léčbou léčivými látkami
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s dasabuvirem nebo bez něj a také léčbou glekaprevirem/pibrentasvirem (viz
bod 4.4).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Přípravek Neofollin není indikován během těhotenství. Pokud žena otěhotní během léčby přípravkem Neofollin,
je třeba léčbu neprodleně přerušit. Výsledky většiny doposud provedených epidemiologických studií
relevantních pro neúmyslné vystavení plodu účinkům estrogenů neprokázaly žádné teratogenní ani fetotoxické
účinky.

Kojení
Přípravek Neofollin není indikován v období kojení.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Neofollin nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Výskyt nežádoucích účinků závisí na věku pacientky a jde zejména o projevy zesílených fyziologických účinků
estrogenů. Část nežádoucích účinků vzniká jako důsledek hepatálního metabolismu estradiolu.

Všechny estrogenové přípravky mohou zejména na začátku léčby způsobit lehké nežádoucí účinky, jako napětí
a hypertrofii prsů, mastalgii, slabé vaginální krvácení, retenci sodíku a tekutin, zvyšování tělesné hmotnosti,
bolesti hlavy, parestézie a nauzeu, gynekomastii, předčasné uzavření epifyzárních štěrbin. Tyto účinky závisí na
dávce a často spontánně vymizí při dlouhodobé terapii.
Nežádoucí účinky byly rozděleny podle frekvence výskytu za použití následující konvence: velmi časté (≥ 1/10);
časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Třída orgánových
systémů
Velmi časté
(≥1/10)
Časté

(≥1/100 až <1/10)
Méně časté

(≥1/1000 až <
1/100)
Vzácné

(≥1/10000 až <
1/1000)
Poruchy
metabolismu a
výživy
Hyperkalcemie
Psychiatrické
poruchy
Sklon k depresi,
anorexii
Snížení libida
Poruchy
nervového
systému
Bolest hlavy,
parestezie

Cévní poruchy Venózní
tromboembolická
nemoc
Hypertenze
Gastrointestinální
poruchy
Nauzea Zvracení, průjem
Poruchy jater a
žlučových cest
Poruchy jaterních
funkcí

Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Vyrážka, kopřivka,
chloasma, různé
erupce
Stevensův-
Johnsonův syn-
drom, erythema
multiformae a
nodosum
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Předčasné
uzavření
epifyzárních
štěrbin u dětí
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Napětí a zvětšení
prsů, bolest prsů,
endometriální
hyperplazie,

U mužů:

gynekomastie,
inhibice
spermatogeneze,
ztráta libida,
impotence
Abnormální děložní
krvácení, karcinom
endometria,
karcinom prsu
Slabé vaginální
krvácení
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Edém, retence
sodíku a tekutin

Vyšetření Zvýšení tělesné
hmotnosti


Riziko karcinomu prsu
• U žen užívajících kombinovanou léčbu estrogenem a progestagenem po dobu přesahující 5 let
bylo hlášeno až dvojnásobně zvýšené riziko diagnózy karcinomu prsu.
• Zvýšení rizika u žen léčených samotným estrogenem je nižší než riziko pozorované u pacientek
užívajících kombinace estrogen-progestagen.
• Míra rizika závisí na délce užívání (viz bod 4.4).
• Dále jsou uvedeny odhady absolutního rizika založené na výsledcích největšího randomizovaného,
placebem kontrolovaného hodnocení (studie WHI) a největší metaanalýzy prospektivních
epidemiologických studií.

Největší metaanalýza prospektivních epidemiologických studií
Odhad dodatečného rizika vzniku karcinomu prsu po pětiletém užívání u žen s BMI 27 (kg/m2)

Věk při
zahájení
HRT
(roky)
Incidence na žen, které HRT
nikdy neužívaly,
v pětiletém období
(50 – 54 let)*

Poměr rizik

Další případy na 1 000 žen, které užívaly HRT
po pětiletém období
HRT obsahující samotný estrogen
50 13,3 1,2 2, Kombinace estrogen-progestagen
50 13,3 1,6 8,*Odvozeno ze základní incidence v Anglii v roce 2015 u žen s BMI 27 (kg/m2).
Pozn.: Vzhledem k tomu, že profil incidence karcinomu prsu se v jednotlivých státech liší, počet
dodatečných případů karcinomu prsu se bude také úměrně lišit.

Odhad dodatečného rizika vzniku karcinomu prsu po desetiletém užívání u žen s BMI 27 (kg/m2)

Věk při
zahájení
HRT
(roky)
Incidence na žen, které HRT
nikdy neužívaly,
v desetiletém období
(50 – 59 let)*

Poměr rizik

Další případy na 1 000 žen, které užívaly HRT
po desetiletém období
HRT obsahující samotný estrogen
50 26,6 1,3 7, Kombinace estrogen-progestagen
50 26,6 1,8 20,*Odvozeno ze základní incidence v Anglii v roce 2015 u žen s BMI 27 (kg/m2).
Pozn.: Vzhledem k tomu, že profil incidence karcinomu prsu se v jednotlivých státech liší, počet
dodatečných případů karcinomu prsu se bude také úměrně lišit.

Americká studie WHI – Dodatečné riziko rakoviny prsu po pětiletém užívání

Věkové
rozmezí
(roky)
Incidence na 1000 žen ve
skupině užívající placebo

Poměr rizik a 95% CI
Další případy na 1000 žen, které
užívaly HRT v pětiletém období
(95% CI)
Samotné estrogeny (CEE)
50-79 21 0,8 (0,7 – 1,0) -4 (-6 – 0)* estrogen + progestogen (CEE+MPA) ‡
50-79 17 1,2 (1,0 – 1,5) +4 (0 – 9)

*3 Studie WHI u žen bez dělohy, u nichž se neprojevilo zvýšení rizika karcinomu prsu

‡Když se analýza omezila na ženy, které před vstupem do studie neužívaly HRT, nebylo patrné žádné zvýšení
rizika v průběhu prvních 5 let léčby, po 5 letech bylo riziko vyšší než u žen, které HRT neužívaly.
Riziko karcinomu endometria
Postmenopauzální ženy s dělohou

Riziko karcinomu endometria je přibližně 5 na každých 1000 žen s dělohou, které neužívají HRT. U žen s
dělohou se užívání HRT obsahující samotný estrogen nedoporučuje, protože zvyšuje riziko karcinomu
endometria (viz bod 4.4). V závislosti na délce užívání samotného estrogenu a na dávce estrogenu se zvýšení
rizika karcinomu endometria v epidemiologických studiích pohybovalo od 5 do 55 dalších případů
diagnostikovaných na každých 1000 žen ve věku od 50 do 65 let.

Doplněním léčby samotným estrogenem o progestagen po minimální dobu 12 dní v každém cyklu lze zvýšení
tohoto rizika zabránit. Pětileté užívání kombinované (sekvenční či kontinuální) HRT ve studii Million
Women Study nezvýšilo riziko karcinomu endometria (RR 1,0 (0,8-1,2)).

Karcinom ovarií
Užívání HRT obsahující samotný estrogen nebo kombinaci estrogen-progestagen je spojováno s mírně
zvýšeným rizikem diagnózy karcinomu ovarií (viz bod 4.4). Podle metaanalýzy 52 epidemiologických studií
existuje u žen, které v současnosti užívají HRT, zvýšené riziko karcinomu ovarií oproti ženám, které HRT
nikdy neužívaly (RR 1,43, 95% CI 1,31 – 1,56). U žen ve věku 50–54 let, které užívaly HRT po dobu 5 let,
připadá přibližně 1 případ navíc na 2000 pacientek. U žen ve věku 50–54 let, které HRT neužívají, bude během
5letého období diagnostikován karcinom ovarií přibližně u 2 žen z 2000.

Riziko žilního tromboembolismu
HRT je spojována s 1,3 -3násobně zvýšeným relativním rizikem vzniku žilního tromboembolismu (VTE),
tj. trombózy hlubokých žil nebo plicní embolie. Výskyt takové příhody je pravděpodobnější v prvním roce
užívání hormonální léčby (viz bod 4.4). Výsledky studií WHI jsou uvedeny v následující tabulce:

Studie WHI – Dodatečné riziko VTE při pětiletém užívání

Věkové rozmezí
(roky)
Incidence na 1000 žen ve
skupině užívající placebo
po dobu 5 let
Poměr rizik a 95%
CI
Další případy na 1000 žen,
které užívaly HRT
Samotný perorální estrogen*50-59 7 1,2 (0,6-2,4) 1 (-3 – 10)
Perorální kombinace estrogen-progestagen
50-59 4 2,3 (1,2 – 4,3) 5 (1 - 13)
*4 Studie u žen bez dělohy

Riziko ischemické choroby srdeční (CAD)
Riziko vzniku ischemické choroby srdeční u žen ve věku nad 60 let užívajících HRT obsahující
kombinaci estrogen-progestagen se mírně zvyšuje (viz bod 4.4).

Riziko ischemické mozkové příhody
Léčba samotným estrogenem a kombinací estrogen + progestagen je spojována až s 1,5násobným zvýšením
relativního rizika vzniku ischemické mozkové příhody. Riziko hemoragické mozkové příhody se během léčby
HRT nezvyšuje.

Toto relativní riziko nezávisí na věku ani na délce užívání, ale protože vstupní riziko do značné míry na věku
závisí, bude se celkové riziko vzniku mozkové příhody u žen užívajících HRT s přibývajícím věkem zvyšovat,
viz bod 4.4.

Studie WHI – Dodatečné riziko vzniku ischemické mozkové příhody*5 při pětiletém užívání

Věkové rozmezí

(roky)
Incidence na 1000 žen ve

skupině užívající placebo
Poměr rizik a 95%
CI
Další případy na 1000 žen,
které užívaly HRT po dobu
let
10
50-59 8 1,3 (1,1-1,6) 3 (1-5)
*5 Bez rozlišení mezi ischemickou a hemoragickou mozkovou příhodou.

Další nežádoucí účinky, které byly hlášeny v souvislosti s léčbou estrogenem/progestagenem:

- Onemocnění žlučníku
- Poruchy kůže a podkoží: chloasma, erythema multiforme, erythema nodosum, vaskulární purpura
- Pravděpodobnost demence ve věku nad 65 let (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve
sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na
nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Nejsou informace o důsledcích akutního předávkování estradiolem u člověka. Léčba případného předávkování
má být symptomatická.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: hormony – estrogeny, ATC kód: G03CA
Estradiol/Estradiol-valerát: léčivá látka, syntetický 17β-estradiol, je chemicky a biologicky totožná s
endogenním lidským estradiolem. Nahrazuje vymizelou produkci estrogenu u žen v menopauze a zmírňuje
klimakterické příznaky.

Molekulární a celulární mechanismus účinku.
Estradiol působí prostřednictvím estrogenových receptorů lokalizovaných v cílových buňkách. Neobsazené
estrogenové receptory jsou lokalizovány v cytoplazmě, našly se však i v buněčné membráně.

Estradiol reguluje růst a činnost ženských pohlavních orgánů, sekundárních pohlavních znaků a prsních žláz,
jako i jisté funkce dělohy a přídatných orgánů, zvlášť proliferaci endometria, vývoj decidui a cyklické změny
epitelu cervixu a vagíny. Hyperplazii endometria v průběhu podávaní estrogenů možno omezit současným
podáváním progesteronu.
Po navázání estradiolu na estrogenový receptor působí tento komplex jako transkripční faktor, který moduluje
expresi cílových genů. Estrogeny obsahují cyklopentanoperhydrofenantrenovou strukturu. Fenolický kruh je
základní chemickou podmínkou pro vazbu na estrogenové receptory. Kyslík na C17 je nevyhnutelný pro
estrogenovou biologickou aktivitu. Biologickou účinnost ovlivňuje typ radikálu navázaného na kyslík na C17.
Z endogenních estrogenů je nejúčinnější 17-ß-estradiol. Účinnost estradiolu se snižuje desetkrát po enzymatické
nebo chemické oxidaci 17- hydroxylové skupiny na ketoskupinu, jako je to např. u estronu.

Estrogeny jsou steroidní hormony, jejichž hlavní úlohou je regulace funkce ženských pohlavních orgánů a
regulace reprodukce. Přirozené estrogeny jsou 17-ß-estradiol, estron a estriol. Nejúčinnější z nich je 17-ß-
estradiol. Hladina estrogenů v krvi musí mít jistou minimální kritickou hodnotu, aby endometrium proliferovalo.
Estradiol v kombinaci s progesteronem podporuje také sekreční fázi menstruačního cyklu. Je-li hladina
estrogenů příliš nízká, endometrium se neudrží a následuje děložní krvácení. Děložní krvácení se tedy může
dočasně zastavit velkými dávkami estrogenů, nebo vyvolat přerušením jejich podávání. Krvácení však může
vzniknout i přes vysokou hladinu estrogenů (při dlouhodobém podávání vysokých dávek) jako důsledek infarktů
11
v excesivně hypertrofovaném endometriu. Hyperplazii endometria při podávání estrogenů je možno omezit
současným podáváním progesteronu. Také přerušení podávání estrogenů u žen po menopauze nebo po
ovariektomii indukuje děložní krvácení. Chronické podávání estrogenů bez progesteronu, anovulační cykly
(chybí sekrece progesteronu) nebo ovariální nádory secernující estrogeny způsobují také děložní krvácení.

Estradiol reguluje zpětnou vazbou sekreci gonadotropinů na úrovni hypofýzy a hypothalamu. Sekrece FSH je
progresivně inhibována, zvyšuje-li se hladina estradiolu (negativní zpětná vazba). Sekrece LH je při nízkých
hladinách estradiolu maximálně potlačena. Zvyšuje se jako odpověď na zvýšení hladiny estradiolu (pozitivní
zpětná vazba). FSH stimuluje sekreci estradiolu z dozrávajícího folikulu. Estradiol se tím v průběhu
menstruačního cyklu podílí na regulaci cyklických změn gonadotropinů a endometria. Kromě účinku na
pohlavní orgány, sekundární pohlavní znaky, mléčnou žlázu, hypothalamus a hypofýzu působí estradiol zejména
na játra a kostru a má mnohočetné metabolické účinky. Významně ovlivňuje metabolismus lipidů, snižuje
hladiny lipoproteinů s nízkou hustotou a opačně zvyšuje hladiny lipoproteinů s vysokou hustotou a triglyceridů.
Stimuluje syntézu transportních globulinů pro hormony. Podporuje absorpci vápníku ze střev a redukuje jeho
vylučování močí. Estradiol inhibuje resorpci kostí. Závažnými důsledky dlouhotrvajícího nedostatku
cirkulujících estrogenů mohou být osteoporóza a kardiovaskulární komplikace.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika po jednorázovém podání. Po intravenózním podání má estradiol iniciální poločas přibližně minut a sekundární přibližně 70 minut. Metabolická clearance definovaná jako objem krve, ze které byl estradiol
ireverzibilně odstraněn, je 600 až 800 litrů za 24 hod.m-2 u žen před menopauzou a okolo 600 litrů
za 24 hod.m-2 u žen po menopauze.
Absorpce. Po perorálním podání se přirozené estrogeny téměř úplně absorbují. Účinnost p.o. podání je však
omezena vzhledem k intenzivnímu metabolismu estrogenů během jejich prvního přechodu játry (first pass
effect). Estradiol-valerát se už ve střevní sliznici mění na estron, takže po p.o. podání estradiolu je plazmatická
koncentrace estronu nefyziologicky vyšší než koncentrace estradiolu. Po p.o. podání je signifikantní část
estradiol-valerátu inaktivovaná už před vstupem do systémové cirkulace. Estradiol se velmi dobře resorbuje i
kůží a sliznicí. Alkyl a aryl estery estradiolu mají nižší polaritu, proto se po i.m. podání v olejové suspenzi
rychlost jejich resorpce snižuje v závislosti na velikosti bočního řetězce. Estradiol-valerát, ester estradiolu, je
dlouho-době působící ester vhodný na i.m. podání. Rychlost jeho resorpce je nižší než estradiol benzoátu
(terapeutické dávky jsou účinné několik dnů) a větší než estradiol dipropionátu (terapeutické dávky jsou účinné
několik týdnů). Estradiol-valerát v olejovém roztoku je po i.m. aplikaci účinný 1-3 týdny. Tkáňové esterázy
uvolňují z estradiol-valerátu účinný estradiol. Parenterální aplikace estradiol-valerátu umožňuje snížit jeho
inaktivaci ve střevní sliznici a v játrech. Nástup a ukončení účinku estradiol-valerátu po i.m. aplikaci jsou
pomalé, postupné a neurčité. Intenzivní konverze estradiolu na estron ve střevě a v játrech způsobuje, že orální
podání estradiolu vede k vysoké koncentraci cirkulujícího estronu a současně k vysokému poměru
estron/estradiol. Z tohoto hlediska perorální estradiol neobnovuje fyziologickou situaci u žen před menopauzou,
kdy je poměr estron/estradiol menší než 1. Perkutánní, subkutánní, vaginální a intramuskulární aplikace
estradiolu umožňuje dosáhnout plazmatické koncentrace podobné hladinám estradiolu ve folikulární fázi, jakož
i nízký poměr estron/estradiol.

Distribuce. Vzhledem k vysoké rozpustnosti v tucích se estradiol distribuuje v celém těle. Extenzivní vazba na
plazmatické proteiny však způsobuje, že distribuční objem je jen 9-15 l. Cirkulující estradiol je téměř úplně
vázán na plazmatické proteiny. Přibližně 60 % se váže na albumin, 38 % na globulin vážící pohlavní hormony
a 2–3 % zůstávají volné a představují biologicky účinnou frakci hormonu. Globulin vážící pohlavní hormony
významným způsobem ovlivňuje účinnost estradiolu. Testosteron se váže na tentýž glykoprotein s vyšší afinitou
než estrogen, takže tyto steroidy mohou vzájemně ovlivňovat svůj metabolismus. Některé stavy ovlivňují
hladinu globulinu vážícího pohlavní hormony a tím i hladinu volného estradiolu. Hypertyreoidismus, cirhóza,
gravidita a terapie estrogeny zvyšují hladinu globulinu vážícího pohlavní hormony. Naopak hypotyreoidismus,
hyperandrogenismus a obezita snižují jeho hladinu. Estradiol se vylučuje do mateřského mléka, jeho koncentrace
však není tak vysoká, aby se dalo předpokládat ovlivnění dítěte. Estradiol prochází placentou.

Biotransformace. Estradiol je konvertován 17-ß-hydroxysteroid dehydrogenázou na estron už ve střevní sliznici,
poté v játrech. Estron se rychle mění na estron-3-sulfát, jež je nejvýznamnějším cirkulujícím estrogenem. Není
však fyziologicky aktivní vzhledem k slabé vazbě na estrogenové receptory. Hlavní metabolická cesta je
hydroxylace aromatického A kruhu v poloze C-2. Hydroxylace se může uskutečnit i v poloze C-16 na D kruhu
12
za vzniku 16-α-hydroxyestronu, který se následně redukuje na estriol. Estriol má jen 1/10 aktivity estradiolu.
Hydroxylační reakce na C-2 a C-16 jsou kompetitivní. Hydroxylace může proběhnou i v polohách C-4, 6, 7, 11,
14, 15, 16 a 18. Estrogeny vytvořené hydroxylací na A kruhu se mohou na hydroxylových skupinách metylovat.
Mimo to mohou tvořit kovalentní vazby se sulfhydrilovými skupinami hepatálních proteinů. Estron, estradiol a
jejich metabolity se konjugují za vzniku glukuronidů a sulfátů. Hlavní cirkulující metabolit estrogenu je estron-
3-sulfát. Lehce se dekonjuguje na volný estron, který se může estradiol dehydrogenázou měnit v játrech a
endometriu na estradiol. Estron-3-sulfát má proto zřejmě zásobní funkci a představuje lehce dostupný zdroj
volného estradiolu. Oxidace estradiolu na estron je však rychlejší a je upřednostňována před opačnou reakcí.

Všechny tři estrogeny (estradiol, estron, estriol) se vylučují močí jako glukuronidové a sulfátové konjugáty spolu
s malým množstvím nezměněného estradiolu. 40 až 100 % (v průměru 80 %) podané dávky estradiolu se
vylučuje močí v průběhu 96-120 hodin. 20 % se vyloučí stolicí. Asi 40 % estradiolových metabolitů se vylučuje
žlučí a z těchto se 80 % reabsorbuje do enterohepatální cirkulace. Jen malá část (kolem 7 %) podané dávky
estradiolu se vylučuje stolicí. Hepatální metabolismus estradiolu je možno zvýšit indukcí mikrozomálních
enzymů. Poškození jater může vést k hyperestrogenizmu. Mimo to jaterní metabolismus způsobuje, že po
perorálním podání se většina estrogenů v játrech mění na farmakologicky méně účinné látky. Estrogeny se
metabolizují i ve střevě střevní flórou, co umožňuje jejich enterohepatální cirkulaci. Alterace normální střevní
flóry mohou proto ovlivnit estrogenový metabolismus.

Závislost mezi plazmatickou koncentrací a účinkem.
Denní tvorba estrogenů je u žen, v závislosti na fázi cyklu, 90-350 nmol. Po menopauze produkce klesá na 17 -
35 nmol/24 hod. Plazmatická koncentrace 300 - 800 pmol.l-1 je dostatečná pro odstranění menopauzálních
symptomů jako návaly tepla, profúzní pocení a na snížení zvýšených hladin gonadotropinů po menopauze.
Postmenopauzální symptomy se objevují znovu, sníží-li se plazmatická hladina estradiolu na 100 až
120 pmol.l-1. Vícero prací dokumentuje, že existuje vztah mezi plazmatickou koncentrací estradiolu a účinkem
estradiolové terapie.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Reprodukční toxicita. Podle testování na zvířatech má estradiol teratogenní účinek na urogenitální trakt, kostru,
srdce a mléčné žlázy. U některých druhů experimentálních zvířat kontakt s estradiolem in utero snižuje u
potomstva fertilitu, u samců způsobuje feminizaci.

Onkogenní potenciál. U některých druhů experimentálních zvířat estradiol podporuje vývoj různých nádorů
včetně nádorů mléčné žlázy, uteru a cervixu uteri. Testikulární, lymfoidní, a osteogenní nádory byly popsány,
ale jen u některých druhů myší. U většiny jiných druhů se nepodařilo estrogeny indukovat nádory. Některé
experimenty poukazují na možnou signifikantní korelaci mezi působením estrogenů a benigními a maligními
nádory jater. Úloha estradiolu v etiologii karcinomu mléčné žlázy je zatím nejasná. Estradiol je na seznamu
známých karcinogenů. Estradiol se klasifikuje jako “tumor promoter” a nikoli jako genotoxický karcinogen.
Některé genotoxické testy na bakteriích však naznačují, že estradiol a jeho katecholové metabolity jsou
genotoxické karcinogeny s pravděpodobnou schopností indukovat vznik nádorů. Genotoxický účinek mají
estradiol a dietylstilbestrol i na myších epiteliálních buňkách.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Slunečnicový olej na injekci.

6.2 Inkompatibility

Oxidující látky, alkálie a světlo způsobují rozklad.

6.3 Doba použitelnosti

roky
13

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě 15 °C – 25 °C, vnitřní obal v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Chraňte před mrazem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

1) 1ml neodlamovací ampulky, plastikový přířez, pilník, krabička.
2) 1ml odlamovací ampulky, plastikový přířez, krabička.

Velikost balení: 5 ampulek po 1 ml

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Aplikuje se hluboko do svalu.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

BB Pharma a.s., Durychova 101/66, 142 00 Praha 4 - Lhotka, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

56/461/69-S/C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 30.12.Datum posledního prodloužení registrace: 30.03.

10. DATUM REVIZE TEXTU

14. 4.