Mytolente Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: hypofyzární a hypotalamické hormony a analoga, somatostatin a
analoga, ATC kód: H01CB
Lanreotid je oktapeptidový analog přirozeného somatostatinu. Stejně jako somatostatin je lanreotid
inhibitor různých endokrinních, neuroendokrinních, exokrinních a parakrinních funkcí. Lanreotid
vykazuje vysokou vazebnou afinitu k lidským receptorům pro somatostatin (SSTR) 2 a 5, a
redukovanou afinitu k lidským SSTR 1, 3 a 4. Účinek na lidský SSTR 2 a 5 je hlavním mechanismem
účinku zodpovědným za snížení GH. Lanreotid je aktivnější než přirozený somatostatin a prokazuje
delší trvání účinku.

Lanreotid, stejně jako somatostatin, vykazuje všeobecný exokrinní antisekretorický účinek. Snižuje
bazální sekreci motilinu, žaludečního inhibičního peptidu a pankreatiekého polypeptidu, ale nemá
signifikantní účinek na sekretin nalačno nebo na sekreci gastrinu. Dále snižuje hladiny plasmatického
chromograninu A a močové 5-HIAA (kyselina 5-hydroxyindoloctová) u pacientů s GEP-NET a
zvýšenými hladinami těchto nádorových markerů. Lanreotid zjevně snižuje jídlem indukované zvýšení
průtoku v arteria mesenterica superior a ve vena portae. Lanreotid signifikantně snižuje
prostaglandinem El stimulovanou jejunální sekreci vody, sodíku, draslíku a chloru. Lanreotid snižuje
hladinu prolaktinu u dlouhodobě léčených pacientů s akromegalií.

V otevřené studii byl lanreotid v dávce 120 mg podáván každých 28 dní po dobu 48 týdnů 90 dosud
neléčeným pacientům s akromegalií s diagnostikovaným hypofyzárním makroadenomem. Pacienti, u
kterých se v průběhu trvání studie očekávala potřeba operace hypofýzy nebo radioterapie, byli
vyloučeni.

Snížení objemu tumoru o ≥ 20 % bylo pozorováno u 63 % pacientů (95% CI: 52 % - 73 %). Ve 48.
týdnu bylo průměrné procento snížení objemu tumoru 26,8 %, hladiny GH byly pod 2,5 ug/l u 77,8 %
pacientů a hladiny IGF-1 se normalizovaly u 50 %. Normalizované hladiny IGF-1 v kombinaci s
hladinami GH pod 2,5 ug/l byly pozorovány u 43,5 % pacientů. Většina pacientů hlásila jasnou úlevu
od příznaků akromegalie, jako je únava, nadměrné pocení, artralgie a otoky měkkých tkání.
Od 12. týdne bylo pozorováno jak časné, tak trvalé snižování objemu nádoru, stejně jako hladiny GH a
IGF-1.

Randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická, placebem kontrolovaná studie fáze III s fixní
dobou trvání 96 týdnů s lanreotidem byla provedena u pacientů s gastroenteropankreatickými
neuroendokrinními tumory za účelem hodnocení antiproliferativního účinku lanreotidu.

Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 tak, že dostávali buď lanreotid v dávce 120 mg každých dní (n=101) nebo placebo (n=103). Randomizace byla rozvrstvena dle předchozí terapie při vstupu a
přítomnosti/absenci progrese na počátku podle hodnocení RECIST 1.0 (Response Evaluation Criteria
in Solid Tumors) během 3 až 6 měsíců screeningové fáze.
Pacienti měli metastatické a/nebo lokálně pokročilé inoperabilní onemocnění s histologicky
potvrzeným dobře nebo středně dobře diferencovaným tumorem primárně lokalizovaným v pankreatu
(44,6 % pacientů), středním střevě (35,8 %), zadním střevě (6,9 %) nebo jiné/neznámé primární
lokalizace (12,7 %).
69 % pacientů s GEP-NET mělo nádor stupně 1 (G1), definovaný buď indexem proliferace Ki67< 2 %
(50,5 % z celkové populace pacientů) nebo mitotický index < 2 mitózy/10 HPF (18,5 % z celkové
populace pacientů) a 30 % pacientů s GEP-NET mělo nádor v nižším rozsahu stupně 2 (G2)
(definováno indexem Ki67> 2 % - < 10 %). Stupeň nebyl k dispozici u 1 % pacientů. Ze studie byli
vyloučeni pacienti s G2 GEP-NET s vyšším buněčným indexem proliferace (Ki 67 >10 % - < 20 %) a
G3 GEP neuroendokrinním karcinomem (Ki 67 index > 20 %).

Celkově mělo 52,5 % pacientů nálož tumoru v játrech <10 %, 14,5 % mělo nálož tumoru v játrech >
10 a <25 % a 33 % mělo nálož tumoru v játrech >25 %.

Primárním cílem bylo přežití bez progrese (PFS) měřeno buď jako doba do progrese dle RECIST 1.nebo doba do úmrtí během 96 týdnů od prvního podání léčby. Analýza PFS využila nezávislého
centrálně hodnoceného radiologického hodnocení progrese.

Tabulka 1: Výsledky účinnosti studie fáze III

Medián přežití bez progrese
(týdny)
Poměr rizika
(95% IS)
Snížení rizika
progrese nebo
úmrtí
Hodnota p
lanreotid
(n=101)
placebo
(n=103)
> 96 týdnů 72,00 týdnů
(95 % IS: 48,57, 96,00)
0.470
(0,304, 0,729)
53% 0,

Obrázek 1: Křivky přežití bez progrese dle Kaplan-Meiera


(Progression-free Survival Probability - pravděpodobnost přežití bez progrese, Number of subjects still
at risk – počet subjektů stále v riziku, Time (weeks) – čas (týdny), Median=not reached –
medián=nedosažen, Median=72 weeks – medián=72 týdnů, Hazard ratio – poměr rizik)

Příznivý účinek lanreotidu na snížení rizika progrese nebo úmrtí byl konzistentní bez ohledu na
lokalizaci primárního tumoru, nálož tumoru v játrech, předchozí chemoterapii, počátečním Ki67,
stupeň tumoru nebo dalších předem specifikovaných vlastnostech, jak ukazuje obrázek 2.

Klinicky relevantní přínos léčby s lanreotidem byl pozorován u pacientů s tumory pankreatu, středního
střeva a jiného/neznámého původu, jak bylo v celkové populaci studie. Omezený počet pacientů s
tumory zadního střeva (14/204) přispěl k obtížnosti interpretace výsledků v této podskupině. Dostupná
data naznačovala nulový přínos lanreotidu u těchto pacientů.





Obrázek 2 - Výsledky Coxovy analýzy proporcionálních rizik proměnných PFS
K přechodu mezi placebem a nezaslepeným lanreotidem v prodloužení studie došlo u 45,6 % (47/103)
pacientů.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
referenčním léčivým přípravkem obsahujícím lanreotid u všech podskupin pediatrické populace s
akromegalií a hypofyzárním gigantismem (viz bod 4.2, informace o použití u dětí). Evropská agentura
pro léčivé přípravky zařadila gastroenteropankreatické neuroendokrinní nádory (mimo neuroblastom,
neuroganglioblastom, feochromocytom) na seznam třídy výjimek.