Multaq Interakce

Dronedaron je primárně metabolizován cestou CYP3A4 mírný inhibitor CYP2D6 a silný inhibitor P-glykoproteinu substráty P-glykoproteinu, CYP3A4 nebo CYP2D6. Bylo zjištěno, že dronedaron a/nebo jeho
metabolity inhibují transportní proteiny ze skupin OAT Anion Transporting Polypeptidežádný významný potenciál pro inhibici CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 a CYP2B6.
Významnou farmakodynamickou interakci je možné očekávat u betablokátorů, antagonistů
vápníkových kanálů a digitalisu.

Léčivé přípravky vyvolávající torsades de pointes
Léčivé přípravky vyvolávající torsades de pointes, jako je fenothiazin, cisaprid, bepridil, tricyklická
antidepresiva, některé perorální makrolidy jsou kontraindikovány kvůli potenciálnímu riziku proarytmogenního efektu U pacientů, kteří při zahájení léčby dronedaronem již betablokátory užívají, je nutné provést EKG a
pokud je to zapotřebí, upravit dávku betablokátoru Doporučuje se klinický, EKG a biologický monitoring a dávku digoxinu je třeba snížit na polovinu

Účinky jiných léčivých přípravků na dronedaron

Silné inhibitory CYP3AOpakované podávání dávky 200 mg ketokonazolu jednou denně vedlo k 17násobnému zvýšení
expozice dronedaronem. Proto je současné užívání ketokonazolu, stejně jako dalších silných inhibitorů
CYP3A4, např. itrakonazolu, vorikonazolu, pozakonazolu, ritonaviru, telithromycinu, klarithromycinu
nebo nefazodonu, kontraindikováno
Středně silné/slabé inhibitory CYP3AErythromycin
Erythromycin, perorální makrolid, může navodit torsades de pointes a jako takový je kontraindikován
3,8násobným zvýšením expozice dronedaronem v ustáleném stavu.

Antagonisté vápníkových kanálů
Antagonisté vápníkových kanálů, diltiazem a verapamil, jsou substráty a/nebo středně silnými
inhibitory CYP3A4. Navíc, v důsledku jejich schopnosti snižovat srdeční frekvenci, mají diltiazem a
verapamil potenciál k farmakodynamickým interakcím s dronedaronem.
Při opakovaných dávkách diltiazemu expozice dronedaronem, u verapamilu dronedaronem a u nifedipinu dronedaronem.
Expozice antagonisty vápníkových kanálů je v důsledku podávání dronedaronu dennědostávalo 13 % pacientů antagonisty vápníkových kanálů současně s dronedaronem. Nebylo zjištěno
zvýšené riziko hypotenze, bradykardie ani srdečního selhání.
Při užití dronedaronu a antagonistů vápníkových kanálů s tlumícím účinkem na sinusový a
atrioventrikulární uzel, jako je verapamil a diltizem, je celkově nutné postupovat s opatrností kvůli
farmakokinetickým a možným farmakodynamickým interakcím. Tyto léčivé přípravky mají být
zpočátku podávány v nízké dávce a titrovány směrem k vyšší dávce pouze po vyhodnocení EKG. U
pacientů, kteří antagonisty vápníkových kanálů již užívají v době zahájení léčby dronedaronem, má
být provedeno vyšetření EKG a dávka antagonistů vápníkových kanálů v případě potřeby upravena

Ostatní středně silné/slabé inhibitory CYP3AOstatní středně silné inhibitory CYP3A4 pravděpodobně rovněž zvyšují expozici dronedaronem.

Induktory CYP3A4
Rifampicin expozici jeho aktivním metabolitem. Současné podávání rifampicinu a dalších silných induktorů
CYP3A4, jako je fenobarbital, karbamazepin, fenytoin nebo třezalka tečkovaná, se tudíž
nedoporučuje, protože snižují expozici dronedaronem.

Inhibitory MAO
Ve studii prováděné in vitro se MAO podílela na metabolismu aktivního metabolitu dronedaronu.
Klinický význam tohoto pozorování není znám
Účinek dronedaronu na jiné léčivé přípravky

Interakce s léčivými přípravky metabolizovanými cestou CYP3A
Dabigatran
Při současném podávání dabigatran-etexilátu 150 mg jednou denně a dronedaronu 400 mg dvakrát
denně byla AUC0-24 dabigatranu zvýšena o 100 % a Cmax o 70 %. Nejsou k dispozici žádné klinické
údaje týkající se současného podávání těchto léčivých přípravků pacientům s AF. Současné podávání
těchto přípravků je kontraindikováno
Statiny
Dronedaron může zvyšovat expozici statiny, které jsou substráty CYP3A4 a/nebo P-gp. Dronedaron
2násobně. Předpokládá se, že by dronedaron rovněž mohl zvyšovat expozici lovastatinem a
atorvastatinem ve stejném rozsahu, jako u kyseliny simvastatinové. Mezi dronedaronem a
atorvastatinem byla slabá interakce expozice atorvastatinembyla slabá interakce rosuvastatinemV klinických studiích se neprojevily žádné důkazy ohledně bezpečnostních problémů při podávání
dronedaronu spolu se statiny metabolizovanými CYP3A4. Byla však zaznamenána spontánní hlášení
případů rhabdomyolýzy, kdy byl dronedaron podáván v kombinaci se statinem simvastatinemuvážit nižší úvodní dávku a udržovací dávky statinů, jak se doporučuje v informacích pro statiny a u
pacientů monitorovat příznaky muskulární toxicity
Antagonisté vápníkových kanálů
Interakce s dronedaronem a antagonisty vápníkových kanálů byla popsána výše
Imunosupresiva
Dronedaron by mohl zvyšovat plazmatické koncentrace imunosupresiv everolimus a cyklosporinuplazmatické koncentrace a vhodná úprava dávkování.

Perorální antikoncepce
U zdravých subjektů užívajících dronedaron kontraceptivy nebylo pozorováno žádné snížení hladiny ethinylestradiolu ani levonogestrelu.

Interakce s léčivými přípravky metabolizovanými CYP2D
Betablokátory
Léčba sotalolem musí být ukončena před užíváním dronedaronu betablokátorům, které jsou metabolizovány CYP2D6, může být dronedaronem zvýšena. Betablokátory
mají kromě toho potenciál interagovat s dronedaronem i z farmakodynamického hlediska. Dronedaron
800 mg denně zvyšuje expozici metoprololu 1,6násobně a propranololu 1,3násobně než 6násobný rozdíl pozorovaný mezi pomalými a rychlými metabolizátory CYP2D6studiích byla častěji pozorována bradykardie, pokud byl podáván dronedaron v kombinaci
s betablokátory.
Vzhledem k farmakokinetickým interakcím a možné farmakodynamické interakci při současném
podávání dronedaronu a betablokátorů se má postupovat s opatrností. Tyto léčivé přípravky mají být
zpočátku podávány v nízké dávce, a titrovány směrem k vyšší dávce pouze po vyhodnocení EKG. U
pacientů, kteří betablokátory již užívali v době zahájení léčby dronedaronem, má být provedeno
vyšetření EKG a dávka betablokátorů v případě potřeby upravena
Antidepresiva
Protože je dronedaron u lidí slabým inhibitorem CYP2D6, předpokládá se omezená interakce
s antidepresivy metabolizovanými CYP2D6.

Interakce se substrátem P-gp

Digoxin
Dronedaron Mimoto má digitalis potenciál k interakcím s dronedaronem z farmakodynamického hlediska. Může
nastat synergní efekt na srdeční frekvenci a atrioventrikulární vedení. Při současném podávání
dronedaronu a digitalisu byly v klinických honoceních pozorovány zvýšené hladiny digitalisu a/nebo
gastrointestinální poruchy svědčící pro toxicitu digitalisu.
Dávka digoxinu má být snížena přibližně na 50 %, sérové hladiny digoxinu je třeba pečlivě
monitorovat; doporučuje se klinické sledování a průběžná kontrola EKG.

Interakce s léčivými přípravky metabolizovanými CYP 3A4 a P-gp

Rivaroxaban
Dronedaron pravděpodobně zvyšuje expozici rivaroxabanu současné užívání může zvýšit riziko krvácení. Současné užívání rivaroxabanu a dronedaronu se
nedoporučuje.

Apixaban
Dronedaron může zvýšit expozici apixabanu Při současném užívání s látkami, které nejsou silnými inhibitory CYP3A4 a P-gp, jako je dronedaron,
není úprava dávky apixabanu požadována.

Edoxaban
Ve studiích in vivo se při podávání s dronedaronem zvýšila expozice edoxabanu substrát
Interakce s warfarinem a losartanem
Warfarin a další antagonisté vitamínu K
Dronedaron pouze 1,07násobném zvýšení INR Nicméně, u pacientů užívajících perorální antikoagulancia bylo obvykle během 1 týdne po zahájení
léčby dronedaronem hlášeno klinicky významné zvýšení INR užívají antagonisty vitamínu K, po zahájení léčby dronedaronem pečlivě monitorováno INR.

Losartan a další antagonisté receptorů pro angiotenzin II Nebyly pozorovány žádné interakce mezi dronedaronem a losartanem. Interakce mezi dronedaronem a
jinými AIIRA se neočekávají.

Interakce s theofylinem Dronedaron 400 mg dvakrát denně nezvyšuje expozici theofylinem v ustáleném stavu.

Interakce s metforminem Mezi dronedaronem a metforminem, substrátem OCT1 a OCT2, nebyly pozorovány žádné interakce.

Interakce s omeprazolem Dronedaron nemá vliv na farmakokinetiku omeprazolu, substrátu CYP2C19.

Interakce s klopidogrelem
Dronedaron nemá vliv na farmakokinetiku klopidogrelu a jeho aktivního metabolitu.

Další informace
U pantoprazolu ovlivnění cytochromu P450, se neprokázala významná interakce s farmakokinetikou dronedaronu.

Grapefruitový džus Opakované dávky 300 ml grapefruitového džusu třikrát denně se projevily trojnásobným zvýšením
expozice dronedaronem. Proto je třeba pacienty upozornit, aby se během léčby dronedaronem
vyvarovali nápojů s obsahem grapefruitové šťávy