Multaq Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: kardiaka, antiarytmika, třída III, ATC kód: C01BD07.

Mechanismus účinku
U zvířat v závislosti na použitém modelu brání dronedaron vzniku fibrilace síní nebo znovu nastavuje
normální sinusový rytmus. U několika živočišných modelů brání také ventrikulární tachykardii a
ventrikulární fibrilaci. Tyto účinky nejpravděpodobněji plynou z elektrofyziologických vlastností
dronedaronu, patřících do všech čtyř tříd dle Vaughana-Williamse. Dronedaron jako multikanálový
blokátor inhibuje tok draslíku potenciálu a prodlužuje refrakterní periodu vápníkové kanály
Farmakodynamické vlastnosti
Na zvířecích modelech dronedaron snižuje srdeční frekvenci. Prodlužuje délku Wenckebachova cyklu
a AH-, PQ-, QT- intervaly, bez významného efektu nebo slabého prodloužení QTc intervalů a beze
změny v HV- a QRS intervalech. Zvyšuje trvání efektivní refrakterní periody atrioventrikulárního uzlu a ERP komor byla mírně prodloužena při minimálním stupni reverzní
závislosti na frekvenci.
Dronedaron snižuje arteriální krevní tlak a kontraktilitu myokardu frakce levé komory a snižuje myokardiální spotřebu kyslíku.
Dronedaron má v koronárních atrériích v periferních artériích vazodilatační vlastnosti.
Dronedaron vykazuje nepřímé antiadrenergní účinky a částečný antagonismus k adrenergní stimulaci.
Redukuje alfa-adrenergní odpověď krevního tlaku na epinefrin a beta1 a beta2 odpovědi na
isoproterenol.

Klinická účinnost a bezpečnost
Snížení rizika hospitalizace v souvislosti s AF
Účinnost dronedaronu z hlediska snížení rizika hospitalizace z důvodu AF u pacientů s AF nebo s AF
v anamnéze a s dalšími rizikovými faktory byla demonstrována v multicentrické, mezinárodní, dvojitě
zaslepené, randomizované, placebem kontrolované klinické studii ATHENA.
Pacienti museli mít alespoň jeden rizikový faktor cerebrovaskulární příhody, průměru levé síně ≥ 50 mm nebo LVEF < 0,40sinusovým rytmem zdokumentovaný během posledních 6 měsíců. Pacienti, kteří dostávali amiodaron
během 4 týdnů před randomizací, nebyli do studie zahrnuti. Pacienti mohli mít AF/AFL nebo sinusový
rytmus po spontánní konverzi nebo po jakýchkoli intervencích.
Čtyři tisíce šest set dvacet osm placebem inhibitory nebo AIIRA
Primárním cílovým parametrem studie byla doba do první hospitalizace z kardiovaskulárních příčin
nebo úmrtí z jakékoli příčiny.
Věk pacientů se pohyboval v rozmezí 23 až 97 let a 42 % pacientů bylo starších 75 let. Čtyřicet sedm
procent
Většina pacientů měla hypertenzi ischemickou chorobu srdeční v 30 %, městnavé selhání srdce v 30 % a LVEF< 45% v 12 %Dvacet pět procent
Dronedaron snížil ve srovnání s placebem incidenci hospitalizací z kardiovaskulárních příčin nebo
úmrtí z jakékoli příčiny o 24,2 %
Snížení incidence hospitalizací z kardiovaskulárních příčin nebo úmrtí z jakékoli příčiny bylo
konzistentní ve všech podskupinách, bez ohledu na výchozí charakteristiky nebo na léčivé přípravky
obrázek 1
Obrázek 1. Relativní riziko první hospitalizace z kardiovaskulárních příčin nebo úmrtí
z jakékoli příčiny


a Určeno na základě Coxova regresního modelu
b Hodnota P je založena na Coxově regresním modelu a vyjadřuje interakci mezi hodnotou výchozí
charakteristiky a léčbou
c Antagonisté vápníkových kanálů s účinkem tlumícím srdeční frekvenci s omezením na diltiazem,
verapamil a bepridil

Podobné výsledky byly získány u incidence kardiovaskulárních hospitalizací, kde bylo riziko sníženo
o 25,5 % Počet úmrtí z jakékoli příčiny během studie byl mezi skupinou léčenou dronedaronem mezi skupinou na placebu
Udržení sinusového rytmu
Ve studiích EURIDIS a ADONIS bylo randomizováno celkem 1237 pacientů s dřívějšími epizodami
AF nebo AFL, kteří byli ambulantně léčeni buď dronedaronem 400 mg dvakrát denně jim bylo podáváno placebo betablokátorů, ACE inhibitorů nebo AIIRA, protidestičkových látek užívaných chronicky, diuretik,
statinů, digitalisu a antagonistů vápníkových kanálůzdokumentovanou na EKG během posledních 3 měsíců, měli sinusový rytmus nejméně jednu hodinu a
byli sledováni po dobu 12 měsíců. U pacientů, kteří dostávali amiodaron, bylo vyšetření EKG
provedeno přibližně 4 hodiny po prvním podání, aby se ověřila dobrá tolerabilita. Ostatní léčivé
přípravky obsahující antiarytmika byly vysazeny alespoň 5 plazmatických poločasů před prvním
podáním.
Věk pacientů se pohyboval v rozmezí 20 až 88 let, převládala kavkazská populace mužského pohlaví onemocnění srdce
Spojená data ze studií EURIDIS a ADONIS stejně jako obě klinické studie jednotlivě ukázaly, že
dronedaron konzistentně oddálil dobu do první rekurence AF/AFL srovnání s placebem snížil dronedaron během prvních 12 měsíců studie riziko prvního výskytu o 25 %
léčené dronedaronem 116 dní, tj. doba 2,2krát delší než ve skupině na placebu
V klinickém hodnocení DIONYSOS byla srovnávána účinnost a bezpečnost dronedaronu dvakrát denněpo dobu 6 měsíců. Do studie bylo randomizováno celkem 504 pacientů s dokumentovanou AF, z toho
249 pacientů dostávalo dronedaron, 255 dostávalo amiodaron. Věk pacientů se nacházel v rozmezí od
28 do 90 let, 49 % bylo starších 65 let. Incidence primárního cílového parametru účinnosti, který byl
definován jako první opětovný výskyt AF nebo předčasné ukončení účasti ve studii z důvodu
intolerance nebo ztráty účinnosti ve 12 měsících, byla 75 % ve skupině léčené dronedaronem a 59 %
ve skupině léčené amiodaronem AF byl 63,5 % oproti 42 %. Rekurence AF dronedaronem, zatímco předčasné ukončení účasti ve studii z důvodu intolerance se vyskytlo častěji
ve skupině léčené amiodaronem. Incidence hlavního bezpečnostního cílového parametru, který byl
definován jako výskyt tyreoidálních, jaterních, plicních, neurologických, kožních, očních nebo
gastrointestinálních specifických příhod nebo předčasné ukončení účasti ve studii kvůli jakékoli
nežádoucí příhodě poklesla o 20 % ve skupině léčené dronedaronem oproti skupině s amiodaronem
nižším výskytem tyreoidálních a neurologických příhod, tendencí k nižšímu výskytu kožních nebo
očních příhod a méně častému předčasnému ukončení účasti ve studii.
Ve skupině léčené dronedaronem bylo pozorováno více gastrointestinálních nežádoucích příhod,
především šlo o průjem
Pacienti s příznaky selhání srdce v klidu nebo při minimální námaze během předchozího měsíce, nebo
kteří byli hospitalizováni kvůli srdečnímu selhání během předchozího měsíce.
Studie ANDROMEDA zahrnovala 627 pacientů s dysfunkcí levé komory, kteří byli hospitalizováni
s novým výskytem nebo zhoršením srdečního selhání a kteří prodělali alespoň jednu epizodu dušnosti
při minimální námaze nebo v klidu během jednoho měsíce před zařazením do studie. Věk pacientů se nacházel v rozmezí od 27 do 96 let,
68 % bylo starších 65 let. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zjištěné nerovnováhy počtu úmrtí
ve skupině s dronedaronem [n = 25 oproti 12
Pacienti s permanentní fibrilací síní
Studie PALLAS byla randomizovaná, placebem kontrolovaná studie, která zkoumala klinický přínos
léčby dronedaronem 400 mg dvakrát denně a standardní terapie u pacientů s permanentní fibrilací síní
a dalšími rizikovými faktory chorobou srdeční ~ 41 %, pacienti s prodělanou cévní mozkovou příhodou nebo TIA ~ 27 %;
LVEF ≤ 40 % ~ 20,7 % a pacienti ve věku ≥ 75 let s hypertenzí a diabetem ~ 18 %předčasně ukončena po randomizaci 3149 pacientů signifikantnímu zvýšení počtu srdečních selhání úmrtí z kardiovaskulárních příčin [placebo = 6; dronedaron = 15; HR = 2,53