Mozobil Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná imunostimulancia; ATC kód: L03AX
Mechanismus účinku
Plerixafor je derivát bicyclamu, což je selektivní reversibilní antagonista chemokinového receptoru
CXCR4, který blokuje vazbu kognátního ligandu stromálního buněčného faktoru-1α je také znám jako CXCL12. Leukocytóza a zvýšení počtu cirkulujících hematopoetických
progenitorových buněk po podání plerixaforu se vysvětluje narušením vazby CXCR4 na jeho
kognátní ligand s následným vyplavením zralých i pluripotentních buněk do systémového oběhu.
Buňky CD34+ mobilizované plerixaforem jsou funkční a jsou schopny transplantace s dlouhodobou
repopulační kapacitou.

Farmakodynamické účinky
Ve farmakodynamických studiích u zdravých dobrovolníků došlo po podání samotného plerixaforu
k nejvyšší mobilizaci CD34+ buněk za 6 až 9 hodin po podání. Ve farmakodynamických studiích
u zdravých dobrovolníků, v identickém dávkovém režimu plerixaforu společně s G-CSF jako ve
studiích u pacientů, byl patrný setrvalý vzestup počtu CD34+ v periferní krvi za 4 až 18 hodin od
podání plerixaforu s nejvyšší odezvou mezi 10 a 14 hodinou.

Pro porovnání farmakokinetiky a farmakodynamiky plerixaforu po dávce 0,24 mg/kg a fixní dávce
plerixaforu provedena studie. Studie byla provedena u pacientů s tělesnou hmotností 70 kg nebo nižší
expozici vyšší míru odpovědi [63,3% vs. 51,6%] na základě centrálních laboratorních údajůbuněk/kg než dávka mg/kg založená na tělesné hmotnosti. Medián doby k dosažení ≥ 5 × 106 CD34+
buněk/kg byl u obou léčených skupin 3 dny a bezpečnostní profil mezi skupinami byl podobný.
Tělesná hmotnost 83 kg byla určena jako mezní hodnota pro převod pacientů z fixních dávek na
dávkování založené na tělesné hmotnosti
Tabulka 2. Porovnání systémové expozice založeného na tělesné hmotnosti

Dávkovací režim Geometrický průměr AUC
fixní dávka 20 mg
Klinická účinnost a bezpečnost
Ve dvou randomizovaných kontrolovaných klinických studiích fáze III u pacientů s ne-
Hodgkinovským lymfomem nebo mnohočetným myelomem dostávali pacienti přípravek Mozobil
0,24 mg/kg nebo placebo každý večer před aferézou. Pacienti dostávali každé ráno G-CSF v dávce
10 μg/kg 4 dny před první dávkou plerixaforu nebo placeba a taktéž každé ráno před aferézou.
Optimální počtu dní stejně jako primární sdružené cílové parametry účinnosti, jejichž součástí bylo úspěšné
uchycení štěpu, jsou uvedeny v tabulkách 3 a 5; podíly pacientů, kteří dosáhli optimálního počtu
CD34+ buněk/kg do dne provedení aferézy, jsou uvedeny v tabulkách 4 a 6.

Tabulka 3. Výsledky účinnosti ve studii AMD3100-3101 – mobilizace CD34+ buněk u pacientů
s ne-Hodgkinovským lymfomem

Výsledný ukazatel účinnostib
Přípravek
Mozobil a
G-CSF
Placebo a
G-CSF
hodnota
p a
Pacienti, kteří dosáhli ≥ 5 x 106 buněk/kg v
≤ 4 dnech aferézy a úspěšného uchycení štěpu
86 ≤ 4 dnech aferézy a úspěšného uchycení štěpu 126 b Statisticky významný počet pacientů dosáhl ≥ 5 x 106 buněk/kg v ≤ 4 dnech aferézy při léčbě
přípravkem Mozobil a G-CSF 0,001; statisticky významně větší počet pacientů dosáhl ≥ 2 x 106 buněk/kg v ≤ 4 dnech aferézy při
léčbě přípravkem Mozobil a G-CSF 47,3%
Tabulka 4. Studie AMD3100-3101 – Podíl pacientů, kteří dosáhli ≥ 5 x 106 CD34+ buněk/kg do
dne aferézy u pacientů s ne-Hodgkinovským lymfomem

Dny
Podíla
při léčbě přípravkem Mozobil
a G-CSF
3RGtOD
při léčbě placebem a G-CSF
27,9% 4,2%
49,1% 14,2%
57,7% 21,6%
65,6% 24,2%
a Procentuální podíl vypočtený Kaplan Meierovou metodou
b n označuje všechny pacienty, kteří absolvovali aferézu alespoň jeden den

Tabulka 5. Výsledky účinnosti studie AMD3100-3102 – mobilizace CD34+ buněk u pacientů s
mnohočetným myelomem

Ukazatel účinnostib
Přípravek
Mozobil a
G-CSF
Placebo a
G-CSF
hodnota
p a
Pacienti, kteří dosáhli ≥ 6 x 106 buněk/kg v
≤ 2 dnech aferézy a úspěšné uchycení štěpu
104 vstupního počtu krevních destiček
b Statisticky větší počet pacientů dosáhl ≥ 6 x 106 buněk/kg v ≤ 2 dnů aferézy při léčbě přípravkem
Mozobil a G-CSF statisticky významně vyšší počet pacientů dosáhl ≥ 6 x 106 buněk/kg v ≤ 4 dnech aferézy při léčbě
přípravkem Mozobil a G-CSF 0,001; statisticky významně vyšší počet pacientů dosáhl ≥ 2 x 106 buněk/kg v ≤ 4 dnech aferézy při
léčbě přípravkem Mozobil a G-CSF 88,3%
Tabulka 6. Studie AMD3100-3102 – Podíl pacientů, kteří dosáhli ≥ 6 x 106 CD34+ buněk/kg do
dne aferézy u pacientů s mnohočetným myelomem

Dny Podíla
při léčbě přípravkem Mozobil a G-CSF
3RGtOa
SL54,2% 17,3%
77,9% 35,3%
86,8% 48,9%
86,8% 55,9%
a Procentuální podíl vypočten Kaplan Meierovou metodou
E
Zachránění pacienti
U studie AMD3100-3101 vstoupilo do otevřené Záchranné procedury s přípravkem Mozobil a G-
CSF 62 pacientů kteří nemobilizují dostatečné množství buněk CD+34 a tak nemohou postoupit k transplantaci.
Z těchto pacientů 55% uchycení štěpu. U studie AMD3100-3102 vstoupilo do Záchranné procedury 7 pacientů skupině placebo + G-CSFa prokázalo úspěšný engraftment.

Dávka hematopoetických kmenových buněk použitá pro každou transplantaci byla určena
zkoušejícím a transplantovány nemusely být všechny hematopoetické kmenové buňky, které byly
získány. U transplantovaných pacientů v klinických studiích fáze III byl medián doby do uchycení
štěpu neutrofilů štěpu po dobu 12 měsíců po transplantaci podobná ve skupině léčené přípravkem Mozobil i ve
skupině placebové.

Údaje o mobilizaci a uchycení štěpu z podpůrných klinických studií fáze II podávaný večer nebo ráno před aferézounemocí nebo mnohočetným myelomem, byly podobné jako údaje z klinických studií fáze III.

V placebem kontrolovaných studiích došlo k násobnému zvýšení počtu buněk CD34+ v periferní krvi
do okamžiku těsně před první aferézou dávka plerixaforu 0,24 mg/kg nebo placeba podána 10–11 hodin před aferézou.

Tabulka 7. Znásobení počtu CD34+ buněk v periferní krvi po podání přípravku Mozobil

Studie
Přípravek Mozobil a
䜀Medián Průměr AMD3100-3101 5,0 6,1 AMD3100-3102 4,8 6,4
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Mozobil u dětí ve věku 0 až 1 rok v případě myelosuprese způsobené chemoterapií při
léčbě maligních onemocnění, které vyžadují autologní transplantaci hematopoetických kmenových
buněk
Účinnost a bezpečnost přípravku Mozobil byly hodnoceny v otevřené, multicentrické, kontrolované
studii u pediatrických pacientů se solidními tumory sarkomukmenových buněk kostní dřeně před mobilizací, nebo kteří dříve podstoupili transplantaci kmenových buněk, byli
vyloučeni.

45 pediatrických pacientů přípravkem Mozobil v dávce 0,24 mg/kg plus standardní mobilizace chemoterapiev rameni s přípravkem Mozobil vs. 4,7 let Do léčebného ramene s plerixaforem byl randomizován pouze jeden pacient mladší 2 let. Došlo k
nerovnováze mezi léčebnými rameny v počtu CD34+ buněk v periferní krvi v den před první
aferézou v rameni s plerixaforem. Medián výchozího počtu CD34+ buněk v periferní krvi byl 15 buněk/μl
v rameni s přípravkem Mozobil vs. 35 buněk/μl v kontrolním rameni. Primární analýza ukázala, že u
80 % pacientů v rameni s přípravkem Mozobil došlo od rána dne předcházejícího první plánované
aferéze do rána před aferézou minimálně ke zdvojnásobení počtu CD34+ buněk v periferní krvi vs.
28,6 % pacientů v kontrolním rameni krvi od výchozího stavu do dne aferézy byl 3,2násobný v rameni s přípravkem Mozobil vs.
1,4násobný v kontrolním rameni.