sp. zn. sukls


SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

MORPHIN Biotika 1%
injekční roztok


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml injekčního roztoku obsahuje morphini hydrochloridum trihydricum 10 mg.

Pomocná látka se známým účinkem: přípravek obsahuje 0,129 mmol (tzn. 2,964 mg) sodíku v 1 ml
injekčního roztoku

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

injekční roztok
Popis přípravku: čirá, bezbarvá nebo slabě nažloutlá tekutina


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Morfin je indikován k léčbě silné akutní bolesti například po těžkých úrazech, popáleninách, po
operacích, při akutní bolesti při infarktu myokardu, k léčbě nádorové bolesti a k premedikaci před
anestezií.

4.2 Dávkování a způsob podání

a) Dávkování novorozencům a dětem do 6 měsíců věku:
i.v. bolus u neventilovaných pacientů: 25 μg/kg, resp. 50 μg/kg u ventilovaných

i.v. kontinuální aplikace u neventilovaných pacientů: 5 – 7 μg/kg/h, resp. 10 – 15 μg/kg/h u
ventilovaných.

b) Dávkování dětem
Dětem od 6-12 měsíců se aplikuje podkožně nebo nitrosvalově 0,2 mg/kg. Pro děti ve věku 1-6 let je
jednotlivá dávka 2-4 mg, pro děti 6-15leté 4-10 mg podkožně nebo nitrosvalově.

c) Dávkování dospělým
Obvyklá jednotlivá terapeutická dávka morfinu je 10-20 mg nitrosvalově nebo podkožně. Denní
terapeutická dávka je 10-40 mg. Nejvyšší jednotlivá dávka je 20 mg, nejvyšší denní dávka je 60 mg
podkožně. Nitrožilně se aplikuje, je-li potřebný rychlý účinek nebo při nedostatečném prokrvení
(hypotenze, šok), velmi pomalu (4-5 minut) ležícímu pacientovi a dávka se snižuje o 1/3 až 1/2. Při
dlouhotrvající bolesti se podává v 4hodinových intervalech.


Při snížené funkci ledvin (pokles glomerulární filtrace pod 10 ml/min) je nutné dávku redukovat na
polovinu. Při snížené funkci jater se prodlužuje interval mezi dávkami 1,5 až 2krát. Při dialýze není
potřebné dávku upravovat.

Vysazení léčby
Náhlé přerušení podávání opioidu může vyvolat abstinenční syndrom. Proto je třeba před přerušením
léčby dávku postupně snižovat.

4.3 Kontraindikace

Podání léčivého přípravku je kontraindikované při přecitlivělosti na léčivou látku trihydrát morfin-
hydrochloridu nebo na kteroukoliv pomocnou látku přípravku, při poškozené funkci plic s útlumem
dýchacího centra, chronické obstrukční chorobě bronchopulmonální, při paralytickém ileu a úrazech
hlavy se zvýšeným intrakraniálním tlakem.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Opatrnost je nutná při bronchiálním astmatu, biliární kolice, otravě křečovými jedy a při hypertrofii
prostaty. Morfin by se neměl podávat při terapii inhibitory monoaminooxidázy a ještě dva týdny po
jejím ukončení. U pacientů s vážnou poruchou jater a narušenou funkcí ledvin je nutné dávky
redukovat.

Při endokrinologických chorobách (Addisonova choroba, myxedém) je potřebné počítat se zvýraz-
něním a prodloužením účinku. Morfin by se neměl podávat kojícím matkám a dětem do 6 měsíců.

Akutní hrudní syndrom u pacientů se srpkovitou anémií
Vzhledem k možné souvislosti mezi akutním hrudním syndromem a užíváním morfinu u pacientů se
srpkovitou anémií léčených morfinem během vazookluzivní krize je nutné pečlivě sledovat příznaky
akutního hrudního syndromu.

Nedostatečnost nadledvin
Opioidní analgetika mohou způsobit reverzibilní nedostatečnost nadledvin vyžadující sledování a
substituční léčbu glukokortikoidy. Příznaky nedostatečnosti nadledvin mohou zahrnovat např.
nevolnost, zvracení, nedostatek chuti k jídlu, únavu, slabost, závratě nebo nízký krevní tlak.

Snížené hladiny pohlavních hormonů a zvýšená hladina prolaktinu
Dlouhodobé užívání opioidních analgetik může být spojeno se sníženými hladinami pohlavních
hormonů a zvýšenou hladinou prolaktinu. Příznaky zahrnují snížené libido, impotenci nebo amenoreu.

Hyperalgezie, která neodpovídá na další zvýšení dávky morfinu, se může objevit zejména u vysokých
dávek. Může být zapotřebí snížit dávku morfinu nebo změnit opioid.

Riziko plynoucí ze souběžného užívání sedativních léčivých přípravků, jako jsou benzodiazepiny nebo
podobné léčivé přípravky:
Souběžné užívání přípravku Morphin Biotika a sedativních léčivých přípravků, jako jsou
benzodiazepiny či podobné léčivé přípravky, může vést k sedaci, respirační depresi, kómatu a úmrtí.
Vzhledem k těmto rizikům je třeba tyto sedativní léčivé přípravky souběžně předepisovat pouze
pacientům, pro něž neexistují jiné možnosti léčby. Je-li rozhodnuto o předepsání přípravku Morphin
Biotika souběžně se sedativními léčivými přípravky, je třeba použít nejnižší účinnou dávku, přičemž
léčba by měla být co nejkratší.
Pacienty je třeba pečlivě sledovat s ohledem na příznaky respirační deprese a sedace. V této
souvislosti se důrazně doporučuje informovat pacienty a jejich ošetřující osoby o těchto příznacích
(viz bod 4.5).

Perorální antiagregační léčba inhibitorem P2Y

Během prvního dne souběžné léčby inhibitorem P2Y12 a morfinem byla pozorována snížená účinnost
léčby inhibitorem P2Y12 (viz bod 4.5).

Morfin má potenciál zneužití podobný jako v případě ostatních silných agonistických opioidů a je
třeba jej používat se zvláštní opatrností u pacientů s anamnézou zneužívání alkoholu nebo drog.

Závislost a syndrom z vysazení léku (abstinenční syndrom)
Užívání opioidních analgetik může být spojeno s rozvojem fyzické a/nebo psychické závislosti nebo
snášenlivosti. Riziko se zvyšuje s délkou užívání léku a s vyššími dávkami. Příznaky lze
minimalizovat úpravou dávky nebo lékové formy a postupným vysazením morfinu. Jednotlivé
příznaky viz bod 4.8.

Rifampicin může snížit plazmatické koncentrace morfinu. Během léčby rifampicinem a po jejím
ukončení je třeba monitorovat analgetický účinek morfinu a upravit dávky morfinu.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Sedativní léčivé přípravky, jako jsou benzodiazepiny nebo podobné léčivé přípravky:
Souběžné užívání opioidů se sedativními léčivými přípravky, jako jsou benzodiazepiny nebo podobné
léčivé přípravky, zvyšuje riziko sedace, respirační deprese, kómatu a úmrtí z důvodu dalšího účinku
tlumícího centrální nervový systém. Dávku a dobu trvání souběžného užívání je třeba omezit (viz bod
4.4).

Mezi další látky s tlumivým účinkem morfinu na CNS, které ho mohou zesílit, patří: alkohol,
barbituráty, neuro-leptika, antidepresiva, antihistaminika, inhibitory monoaminooxidázy, fysostigmin,
neostigmin a amfetamin.

Účinek morfinu snižují opioidní smíšení agonisté-antagonisté a parciální agonisté (pentazocin,
butorfanol, buprenorfin). U pacientů, kterým se dlouhodobě podává morfin, mohou uvedená léčiva
vyprovokovat abstinenční příznaky.

Depresivní účinky na dýchání potencuje současné podání morfinu s thiopentalem.

Tricyklická antidepresiva, hlavně desipramin, potencují a prolongují analgetický účinek morfinu.
Morfin snižuje účinek diuretik uvolňováním antidiuretického hormonu a snižuje též účinek laxativ.
Morfin zvyšuje toxicitu organofosfátů.

U pacientů s akutním koronárním syndromem léčených morfinem byla pozorována zpožděná a
snížená expozice perorální antiagregační léčby inhibitorem P2Y12. Tato interakce může souviset se
sníženou gastrointestinální motilitou a může se vztahovat i na jiné opioidy. Klinický význam není
znám, ale data naznačují potenciál snížené účinnosti inhibitoru P2Y12 u pacientů, kterým je současně
podáván morfin a inhibitor P2Y12 (viz bod 4.4). U pacientů s akutním koronárním syndromem, u
nichž nelze morfin vysadit a rychlá inhibice P2Y12 je považována za klíčovou, lze zvážit použití
parenterálního inhibitoru P2Y12.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Fertilita
Ze studií na zvířatech vyplynulo, že morfin může snížit fertilitu (viz bod 5.3 Předklinické údaje
vztahující se k bezpečnosti).

Těhotenství
Novorozence, jejichž matky užívaly opioidní analgetika během těhotenství, je třeba sledovat s ohledem
na příznaky novorozeneckého syndromu z vysazení léku (abstinenčního syndromu). Léčba může
zahrnovat podávání opioidu a podpůrnou péči.


Morfin prochází placentární bariérou, a proto může ohrozit novorozence útlumem dýchacího centra,
pokud se podá těsně před porodem. Novorozenci matek závislých na morfinu mají nižší porodní
hmotnost a vyšší novorozeneckou úmrtnost. Po porodu se u nich mohou objevit abstinenční příznaky:
abnormální reflexy, zvýšený svalový tonus, křeče, průjmy, pocení.

Kojení
Do mateřského mléka se dostává méně než 1 % podané dávky.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Vzhledem k farmakodynamickým účinkům morfin nepříznivě ovlivňuje pozornost, koordinaci pohybů
a odpovědné rozhodování při řízení motorových vozidel a obsluze strojů.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky s frekvencí není známo:
Poruchy imunitního systému:
− anafylaktoidní reakce,
Poruchy nervového systému:
− alodynie, hyperalgezie (viz bod 4.4),
− hyperhidróza,
Gastrointestinální poruchy:
− sucho v ústech,
Psychiatrické poruchy:
− závislost,
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:
− syndrom z vysazení léku (abstinenční syndrom).

Při obvyklém dávkování se nežádoucí účinky vyskytují asi u 7 % pacientů, nejčastější je nauzea,
zvracení a zácpa (3-4%). Útlum dýchání, ospalost a zmatenost se objevuje přibližně u 2 %, pokles
krevního tlaku asi u 0,5 % pacientů. Morfin může vyvolat biliární a uretrální spazmy, zčervenání
v obličeji, závratě, bradykardii, tachykardii, palpitace, hypotermii, euforii, tělesnou slabost, bolest
hlavy, poruchy spánku, zastřené vidění, miózu, poruchy chuti, snížení chuti k jídlu, alergické reakce
v místě vpichu (pruritus, kopřivku) i celkové (bronchokonstrikce). Při vyšším dávkování může
vzniknout výrazná deprese dýchání.
U pacientů s bronchiálním astmatem může morfin indukovat bronchospazmus.

Závislost na léku a syndrom z vysazení léku (abstinenční syndrom).
Užívání opioidních analgetik může být spojeno s rozvojem fyzické a/nebo psychické závislosti nebo
snášenlivosti. Náhlé přerušení podávání opioidu nebo podávání antagonistů opioidů může vyvolat
abstinenční syndrom, který se někdy může rovněž vyskytnout mezi dávkami. Léčba viz bod 4.4.
Mezi fyziologické abstinenční příznaky patří: bolesti těla, třes, syndrom neklidných nohou, průjem,
břišní kolika, nevolnost, příznaky podobné chřipce, tachykardie a mydriáza. Mezi psychologické
příznaky patří dysforická nálada, úzkost a podrážděnost. V případě závislosti na lécích se často jedná o
„bažení po léku“.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje
to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek



4.9 Předávkování

Vnímavost na morfin je individuální a může klesnout u osob, které pravidelně užívají morfinové
přípravky a drogy. Zvýšená citlivost je naopak u dětí do 2 let (hlavně útlum dýchání a paradoxní
excitace) a u osob vyššího věku (útlum dýchání).
Průměrné plazmatické terapeutické koncentrace jsou 0,05 až 0,15 μg/ml. Příznaky intoxikace se
mohou objevit při koncentracích 0,1 až 0,5 μg/ml, letální koncentrace jsou nad 1 μg/ml.

Příznaky
Příznaky lehkého předávkování jsou euforie, ospalost, mióza a zpomalení činnosti střev. Těžké pře-
dávkování morfinu se projevuje charakteristickou trojicí příznaků: kóma, výrazný pokles dechové
frekvence a mióza se špendlíkovitými zornicemi. V důsledku útlumu dýchání vzniká cyanóza, s
následnou hypoxií tkání, poškozením kapilár a rozvojem šokového stavu. K dalším projevům
předávkování patří pokles teploty těla, relaxace kosterního svalstva, aspirační pneumonie a zapadnutí
jazyka, který blokuje dýchací cesty. V důsledku respiračního selhání může nastat smrt.
Při příznacích intoxikace je nutno odlišit symptomy vyvolané uvolněním histaminu, jež jsou
charakterizovány hypotenzí, tachykardií a erytémem.

Léčba
Léčba hypotenze, hypotermie a útlumu dýchaní je symptomatická. Je třeba zabezpečit volné dýchací
cesty a dostatečnou ventilaci. Při hypotenzi se podává izotonický roztok chloridu sodného nebo jiný
náhradní roztok. Při nedostatečném účinku po doplnění tekutin je možné aplikovat dopamin v dávce 15 μg/kg/min. Specifickým antagonistou morfinu je naloxon, jenž může rychle odstranit příznaky
otravy. Podává se v dávce 0,4-2,0 mg nitrožilně, dávka se opakuje v 2 až 3minutových intervalech až
do probuzení pacienta, úpravy dýchání a návratu kašlacího reflexu. Účinek naloxonu trvá 2 až hodiny. Je-li účinek naloxonu nedostatečný, je nutno pátrat po jiných příčinách klinického stavu
(hypoglykémie, intoxikace jinými látkami). Při otravě morfinem se nepoužívají eliminační metody
(peritoneální dialýza, hemodialýza, hemoperfuze).


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Analgetikum, anodynum.
ATC kód: N02AA
Mechanismus účinku
Silný analgetický účinek morfinu je podmíněn agonistickým působením na opioidní receptory v moz-
kové kůře, thalamu, ve formatio reticularis, v limbicko-hypotalamickém systému v periakveduktální
šedi a v substancia gelatinosa. Nejvýrazněji se agonistický účinek morfinu projevuje na mí a kapa
receptorech. Méně výrazný je vliv na sigma a delta receptory. Morfin aktivací mí1 receptorů vyvolává
supraspinální analgezii, euforii a navodí lékovou závislost. Vlivem na mí2 receptory vyvolává miózu,
depresi dýchání, bradykardii a snížení střevní motility. Obsazením kapa receptorů navodí spinální
analgezii, miózu a sedaci.
Počet subtypů μ-receptorů se mění s věkem – novorozenci a děti do 6 měsíců věku mají více mí2
receptorů, což vysvětluje větší riziko vzniku nežádoucích účinků – deprese dýchání, křeče – po aplikaci
morfinu u této věkové skupiny. Z dalších faktorů, které zvyšují riziko nežádoucích účinků opiátů v
novorozeneckém věku jsou uváděné: snížená clearance, prodloužený poločas vylučování, zvýšená
propustnost hematoencefalické bariéry, snížená vazba na plazmatické proteiny (po intravenózní aplikaci
se na plazmatické proteiny váže u dospělých průměrně 30 % z podaného morfia, u novorozenců pouze
20 %) a snížený jaterní metabolismus.


Morfin vlivem na CNS výrazně tlumí akutní a chronickou bolest, způsobuje psychomotorický útlum,
celkovou uvolněnost a euforii. Morfin tlumí dechový objem i frekvenci, snižuje citlivost dýchacího
centra na CO2.
Mióza je excitační účinek morfinu zprostředkovaný aktivací mí a kapa receptorů jádra n. oculo-
motorius. Špendlíkovité zornice jsou typickým příznakem předávkování morfinu.
Morfin aktivuje receptory hladkého svalstva žaludku a střev, zvyšuje jejich tonus a redukuje peristal-
tiku. Tím se prodlužuje vyprázdňování žaludku. Snižuje žaludeční, biliární a pankreatickou sekreci.
Prodloužením pasáže střevem se zvyšuje resorpce vody, čímž se zvyšuje viskozita stolice. Důsledkem
tohoto působení je úporná zácpa. Morfin vazodilatačním účinkem snižuje venózní návrat. Proto je
výhodný při léčbě srdečního selhání a plicním edému.
Zvýšením kontrakce žlučníku a zvýšením tonusu Oddiho sfinkteru se zvyšuje biliární tlak. Kontrakcí
sfinkteru močového měchýře může způsobit retenci moče.
Při chronickém podávání morfinu se vyvíjí tolerance, především na depresívní složky působení
(analgetický účinek, deprese dýchání). Tolerance nevzniká na miotický účinek morfinu a na zácpu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Morfin se po podkožním nebo nitrosvalovém podání rychle vstřebává. Absorpce je opožděná při
cirkulačním šoku.
Při subkutánním podání se vrchol účinku dosáhne po 50 až 90 minutách, při intramuskulárním podání
po 30 až 60 minutách. Biologický poločas v plazmě je 2 hodiny, trvání účinku 4 až 5 hodin.
Při technice PCA (pacientem kontrolovaná analgezie), si pacient pomocí implantované pumpy nebo
do podkožně implantovaného vstupu injikuje podle potřeby morfin. Tento způsob se používá
především při léčbě akutní pooperační bolesti a chronické maligní bolesti.
Vazba na plazmatické bílkoviny je 25-35 %. Distribuční objem v rovnovážném stavu je 3,3 l/kg ± 0,9.
Léčivo se biotransformuje v játrech, hlavní metabolit je neaktivní morfin-3-glukuronid. Menší podíl
tvoří aktivní metabolit morfin-6-glukuronid (asi 5 % aplikované dávky). Méně než 10 % podaného
morfinu se vylučuje v nezměněné formě.
Poločas eliminace je asi 1,9 hodin. Vysoká clearance morfinu je podmíněna více jeho extrakcí než
biotransformací a proto léčiva s indukčním účinkem na jaterní enzymy nemají výrazný vliv na
biotransformaci morfinu. Ani hepatální onemocnění nemá výraznější vliv na farmakokinetiku morfinu.
Při poklesu clearance kreatininu pod 2 ml/min se plazmatický poločas prodlužuje více než 10krát.
Hematoencefalická bariéra kontroluje průnik morfinu do mozku. Nástup účinku morfinu je delší než u
jiných lipofilních opioidů.
Morfin prochází placentární bariérou, do mateřského mléka se vylučuje v malém množství, jež nedo-
sahuje ani 1 % podané dávky.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Embryotoxické, cytotoxické, teratogenní a kancerogenní účinky přípravku nejsou známy.
U samců potkanů byla hlášena snížená fertilita a poškození chromozomů v gametách.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

chlorid sodný
glycin
dihydrát dinatrium-edetátu
voda pro injekci
kyselina chlorovodíková 35% (k úpravě pH).

6.2 Inkompatibility



Morfin je inkompatibilní s aminofylinem, heparinem, thiopentalem, pentobarbitalem, fenobarbitalem a
metaraminolem, proto se nesmí mísit v jedné stříkačce.
Fyzikálně-chemická neslučitelnost (tvorba sraženin) byla prokázána mezi roztoky morfin sulfátu a
5-fluorouracilu.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25°C. Uchovávejte ampulky v krabičce, aby byl přípravek chráněn před
světlem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Bezbarvé skleněné ampulky, vložka z PVC, krabička.

Velikost balení: 10 ampulek po 1 ml
10 ampulek po 2 ml

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

BB Pharma, a.s., Durychova 101/66, 142 00 Praha 4 - Lhotka, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

65/780/92-S/C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 14. 12. Datum posledního prodloužení registrace: 10. 11.

10. DATUM REVIZE TEXTU

10. 9.