Modigraf Pro děti, pediatrická populace

Počáteční perorální dávka 0,30 mg/kg/den se podává rozdělená do dvou dávek Pokud stav pacienta nedovoluje zahájit perorální léčbu, je třeba začít intravenózní léčbu dávkou 0,0,100 mg/kg/den dobu 24 hodin.

Úprava dávky během potrasplantačního období u dospělých a pediatrických pacientů
V potransplantačním období se dávky takrolimu obvykle snižují. V některých případech je možné
vysadit současnou imunosupresivní léčbu a přejít na dvojkombinaci založenou na takrolimu.
Potransplantační zlepšení stavu pacienta může změnit farmakokinetiku takrolimu a může vyžadovat
další přizpůsobení dávky.

Profylaxe rejekce transplantátu jater
Dospělí
Perorální léčba přípravkem Modigraf by měla začít dávkou 0,10-0,20 mg/kg/den, která se podává
rozdělená do dvou dávek chirurgického zákroku.
Pokud nelze vzhledem ke klinickému stavu pacienta podávat přípravek perorálně, je třeba začít
intravenózní léčbu dávkou 0,01-0,05 mg/kg/den podávanou kontinuální infuzí po dobu 24 hodin.

Pediatrická populace
Počáteční perorální dávka 0,30 mg/kg/den se podává rozdělená do dvou dávek Pokud stav pacienta nedovoluje zahájit perorální léčbu, je třeba začít intravenózní léčbu dávkou
0,05 mg/kg/den 24 hodin.

Úprava dávky během potrasplantačního období u dospělých a pediatrických pacientů
V potransplantačním období se dávky takrolimu obvykle snižují. V některých případech je možné
vysadit současnou imunosupresivní léčbu a přejít na monoterapii takrolimem. Potransplantační
zlepšení stavu pacienta může změnit farmakokinetiku takrolimu a může vyžadovat další přizpůsobení
dávky.

Profylaxe rejekce transplantátu srdce
Dospělí
Modigraf lze užívat buď s protilátkovou indukcí nebo u klinicky stabilizovaných pacientů alternativně i bez ní.
Po indukci protilátkami má být perorální léčba přípravkem Modigraf zahájena dávkou
0,075 mg/kg/den rozdělenou do dvou dílčích dávek do 5 dnů po provedeném chirurgickém zákroku, jakmile je klinický stav pacienta stabilizován. Pokud
nelze vzhledem ke klinickému stavu pacienta podat dávku perorální cestou, je třeba zahájit
intravenózní léčbu ve formě kontinuální 24hodinové infuze v dávce 0,01 – 0,02 mg/kg/den mg/ml koncentrát pro infuzní roztokByl publikován i alternativní postup, kdy byl takrolimus podán perorálně do 12 hodin po transplantaci.
Tento přístup byl vyhrazen pro pacienty bez orgánové dysfunkce byl takrolimus podáván perorálně v počáteční dávce 2 – 4 mg denně v kombinaci s mofetyl
mykofenolátem a kortikoidy nebo v kombinaci se sirolimem a kortikoidy.

Pediatrická populace
Při pediatrické transplantaci srdce se takrolimus používal s indukcí protilátkami i bez ní.
U pacientů bez indukce protilátkami je doporučená počáteční dávka v případě zahájení léčby
intravenózní cestou 0,03 - 0,05 mg/kg/den v kontinuální infuzi po dobu 24 hodin koncentrát pro infuzní roztokléčbu. První dávka při perorální terapii by měla být 0,30 mg/kg/den a měla by být zahájena 8 až
12 hodin po ukončení intravenózního podávání.
Po indukci protilátkami, pokud je léčba přípravkem Modigraf zahájena perorálně, je doporučená
počáteční dávka 0,10 - 0,30 mg/kg/den a má být aplikována ve dvou dílčích dávkách večer
Úprava dávky v potransplantačním období u dospělých a pediatrické populace
Dávky takrolimu se obvykle v potransplantačním období snižují. Potransplantační zlepšení stavu
pacienta může změnit farmakokinetiku takrolimu a může vyžadovat další přizpůsobení dávky.

Konverze mezi přípravky Modigraf a Prograf
U zdravých subjektů byla systémová expozice takrolimu Modigraf přibližně o 18 % vyšší než u přípravku Prograf tobolky. Nejsou k dispozici žádné údaje
o bezpečnosti užívání granulí Modigraf po dočasné konverzi z přípravků Prograf nebo Advagraf
u kriticky nemocných pacientů.

U příjemců alotransplantátu, kteří jsou stabilizováni na udržovací terapii granulemi Modigraf a
vyžadují převod na Prograf tobolky, by měl být tento převod proveden v poměru 1:1 denní dávky. Pokud není podávání shodné dávky možné, měla by být celková denní dávka přípravku
Prograf zaokrouhlena nahoru na nejbližší možnou hodnotu s tím, že vyšší dávka se podává ráno a nižší
večer.

Podobně i u konverze pacientů z tobolek Prograf na Modigraf granule by měla být celková denní
dávka přípravku Modigraf pokud možno shodná s celkovou denní dávkou přípravku Prograf. Pokud
není konverze na stejně vysokou dávku možná, zaokrouhluje se celková denní dávka přípravku
Modigraf na nejbližší nižší dávku, kterou umožňují sáčky o obsahu 0,2 mg a 1 mg.
Celková denní dávka granulí Modigraf se rozděluje do dvou stejně vysokých dávek. Pokud nejsou
stejné dávky možné, podává se vyšší dávka ráno a nižší večer. Obsah sáčků přípravku Modigraf se
nesmí rozdělovat.

Příklad: Celková denní dávka přípravku Prograf tobolky je podávána jako 1 mg ráno a 0,5 mg večer.
Denní dávka přípravku Modigraf ve výši 1,4 mg se v takovém případě rozdělí na 0,8 mg ráno a 0,6 mg
večer.

Minimální hladiny takrolimu v rovnovážném stavu by se měly stanovit před konverzí a pak do 1 týdne
po konverzi. Dávky je třeba upravovat tak, aby se zajistila podobná úroveň systémové expozice.

Konverze z cyklosporinu na takrolimus
Pacientům převáděným z terapie založené na cyklosporinu na terapii založenou na takrolimu je nutné
věnovat pozornost nedoporučuje. Terapie takrolimem má být zahájena s ohledem na koncentraci cyklosporinu v krvi a po
zvážení klinického stavu pacienta. V případě zvýšených hladin cyklosporinu v krvi je vhodné odložit
podávání takrolimu. V praxi byla terapie takrolimem zahajována 12-24 hodin po ukončení léčby
cyklosporinem. Po změně terapie je třeba pokračovat ve sledování hladiny cyklosporinu v krvi,
protože může být ovlivněna jeho clearance.

Léčba rejekce alogenního štěpu
Mezi opatření používaná ke zvládnutí epizod rejekce patří zvýšení dávky takrolimu, doplňková léčba
kortikosteroidy nebo krátkodobé podávání monoklonálních nebo polyklonálních protilátek. Pokud se
objeví známky toxicity, jako je výskyt závažných nežádoucích účinků dávku přípravku Modigraf snížit.

Léčba rejekce alogenního štěpu po transplantaci ledvin nebo jater - dospělí a pediatričtí pacienti
Konverze z jiných imunosupresiv na Modigraf podávaný dvakrát denně by měla být zahájena
počáteční perorální dávkou doporučovanou pro primární imunosupresi.

Léčba rejekce alogenního štěpu po transplantaci srdce – dospělí a pediatričtí pacienti
Dospělým pacientům převáděným na Modigraf by měla být podávána počáteční perorální dávka
0,15 mg/kg/den, která se podává rozdělená do dvou dávek Dětským pacientům převáděným na takrolimus, by měla být podávána počáteční perorální dávka
0,20 - 0,30 mg/kg/den rozdělená do dvou dávek
Léčba rejekce alogenního štěpu po jiných typech transplantací
Doporučená dávkování u pacientů po transplantaci plic, pankreatu a střeva vycházejí z omezených
údajů z prospektivních klinických studií s přípravkem Prograf. Prograf byl u pacientů po transplantaci
plic používán v počáteční perorální dávce 0,10 - 0,15 mg/kg/den, u pacientů po transplantaci pankreatu
v počáteční perorální dávce 0,2 mg/kg/den a u pacientů po transplantaci střeva v počáteční perorální
dávce 0,3 mg/kg/den.

Sledování terapeutických hladin
Dávkování musí být primárně založeno na klinickém odhadu rejekce a tolerability každého
jednotlivého pacienta; pomocným vodítkem jsou výsledky monitorování minimálních hladin takrolimu
v krvi.

Pro optimalizaci dávky je dostupných několik imunologických metod stanovení koncentrace takrolimu
v krvi. Porovnání koncentrací uveřejněných v literatuře je nutné aplikovat na konkrétní klinické
případy opatrně a v souvislosti s použitou metodou. V současné klinické praxi jsou hladiny v plné krvi
sledovány pomocí imunologických metod. Vztah mezi minimálními hladinami takrolimu systémovou expozicí tobolky – obdobný.

V potransplantačním období by měly být sledovány minimální hladiny takrolimu v rovnovážném stavu
v krvi. Stanovení minimální hladiny takrolimu v krvi se má provádět 12 hodin po podání granulí
Modigraf, tedy těsně před podáním další dávky. Doporučuje se časté monitorování minimálních hladin
takrolimu během prvních dvou týdnů po transplantaci a další periodické monitorování v udržovací fázi
léčby. Minimální hladiny takrolimu v krvi je nutno monitorovat alespoň dvakrát týdně během časného
potrasplantačního období a potom pravidelně během udržovací léčby. Minimální hladiny takrolimu
v krvi je rovněž třeba pečlivě monitorovat, pokud se objeví klinické příznaky toxicity nebo akutní
rejekce po konverzi mezi granulemi Modigraf a tobolkami Prograf, při úpravách dávkování, změně
imunosupresivního režimu a současném podávání látek, které mohou ovlivnit koncentraci takrolimu
v krvi k tomu, že takrolimus je látka s nízkou clearance, může trvat několik dní, než se po úpravě režimu
dávkování dosáhne cíleného ustáleného stavu
Údaje z klinických studií naznačují, že většina pacientů může být úspěšně léčena, jestliže se minimální
hladina takrolimu v rovnovážném stavu v krvi udržuje pod hodnotou 20 nanogramů/ml. Při
interpretaci hladin v plné krvi je nutné zvažovat klinický stav pacienta. V klinické praxi byly
minimální hladiny takrolimu v rovnovážném stavu v plné krvi v raném potransplantačním období
obvykle v rozsahu 5-20 ng/ml u pacientů po transplantaci jater a 10-20 ng/ml u pacientů
po transplantaci ledvin a srdce. Potom, v průběhu udržovací léčby, byly krevní hladiny u pacientů
po transplantaci jater, ledvin a srdce obvykle v rozmezí 5-15 ng/ml.

Zvláštní skupiny pacientů
Porucha funkce jater
U pacientů s těžkou poruchou funkce jater může být nutné snížení dávky, aby se udržely minimální
krevní hladiny v rovnovážném stavu v doporučeném cílovém rozmezí.

Porucha funkce ledvin
Vzhledem k tomu, že farmakokinetika takrolimu není ovlivněna funkcí ledvin není třeba dávku upravovat. Avšak vzhledem k nefrotoxickému potenciálu takrolimu se
doporučuje pečlivé sledování renálních funkcí clearance kreatininu a sledování vylučování moči
Rasa
Ve srovnání s bělochy mohou černošští pacienti vyžadovat k dosažení podobných minimálních
hladin v rovnovážném stavu vyšší dávky takrolimu.

Pohlaví
Nebyly doloženy žádné rozdíly mezi muži a ženami v dávkách potřebných k dosažení
podobných minimálních koncentrací v rovnovážném stavu.

Starší pacienti
Z doposud získaných poznatků nevyplývá, že by se dávkování takrolimu u starších pacientů mělo
upravovat.

Pediatrická populace
Pediatričtí pacienti obecně vyžadují k dosažení stejných hladin takrolimu v krvi dávky 1½ - 2x
vyšší než dospělí.
Způsob podání
Léčba takrolimem se obecně zahajuje perorálním podáváním. Pokud je to nutné, je možné zpočátku
podávat Modigraf granule nazogastrickou sondou ve formě suspenze ve vodě.

Doporučuje se podávat perorální denní dávku přípravku Modigraf ve dvou denních dávkách ráno a večer
Obecně by se měl Modigraf granule užívat nalačno nebo alespoň 1 hodinu před jídlem nebo 2 –
hodiny po jídle, aby se tak dosáhlo maximální absorpce
Požadovaná dávka se vypočítává z hmotnosti pacienta za použití co nejmenšího počtu sáčků. V šálku
připravte suspenzi: 2 ml vody maximálního množství suspenze 50 ml v závislosti na tělesné hmotnostimateriály obsahující polyvinyl chlorid K vyprázdnění sáčků se nedoporučuje používat žádné tekutiny nebo pomůcky. Suspenzi lze natáhnou
do stříkačky nebo ji může pacient přímo spolknout. Pak se ještě šálek jednou vypláchne stejným
množstvím vody a obsah pacient vypije. Suspenzi je nutno podat ihned po přípravě.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na takrolimus nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Hypersenzitivita na jiné makrolidy.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Nejsou k dispozici žádné údaje o bezpečnosti užívání granulí Modigraf po dočasné konverzi
z přípravků Prograf nebo Advagraf u kriticky nemocných pacientů.

Pacienti užívající Modigraf by neměli být převáděni na Advagraf, protože mezi oběma formami nelze
vyloučit klinicky významný rozdíl v biologické dostupnosti. Byly pozorovány chyby v medikaci
včetně náhodných, nezamýšlených nebo nekontrolovaných záměn různých forem takrolimu
s okamžitým nebo prodlouženým uvolňováním. Tyto záměny vedly k závažným nežádoucím účinkům
včetně rejekce štěpu a dalším nežádoucím účinkům, které mohou být důsledkem buď nedostatečné
nebo nadměrné expozice takrolimu. Pacienti mají být léčeni vždy jednou formou takrolimu
s odpovídajícím denním režimem dávkování. Změny formy nebo režimu dávkování lze provádět pouze
pod přímým dohledem odborníka na transplantologii
V iniciální potransplantační fázi by mělo být rutinně prováděno vyšetřování následujících parametrů:
krevní tlak, EKG, neurologický a zrakový stav, glykemie nalačno, ionty ledvinové funkční testy, hematologické parametry, srážlivost a hladina bílkovin v plazmě. Pokud dojde
ke klinicky relevantním změnám sledovaných parametrů, je třeba zvážit úpravu imunosupresivního
režimu.

Látky s potenciálem k interakcím
Inhibitory nebo induktory CYP3A4 se smí podávat současně s takrolimem pouze po konzultaci
s odborníkem na transplantologii, a to vzhledem k možným k lékovým interakcím vedoucím
k závažným nežádoucím účinkům, včetně rejekce nebo toxicity
Inhibitory CYP3ASoučasné podávání s inhibitory CYP3A4 může zvýšit hladinu takrolimu v krvi, což může vést
k závažným nežádoucím účinkům, včetně nefrotoxicity, neurotoxicity a prodloužení QT intervalu.
Doporučuje se vyhnout se současnému podávání silných inhibitorů CYP3A4 kobicistat, ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, telithromycin, klarithromycin nebo
josamycinsledovat, počínaje od prvních dnů současného podávání pod dohledem odborníka na transplantologii, a
v případě nutnosti jeho dávku přizpůsobit tak, aby se udržela podobná úroveň expozice takrolimu.
Také je třeba pečlivě sledovat funkci ledvin, EKG včetně QT intervalu a klinický stav pacienta.
Úpravu dávky je třeba provést na základě okolností individuálních pro každého pacienta. V době
zahájení léčby může být nutné okamžité snížení dávky
Stejně tak může přerušení podávání inhibitorů CYP3A4 ovlivnit rychlost metabolismu takrolimu, což
vede k subterapeutickým hladinám takrolimu v krvi. Proto je nutné pečlivé sledování a dohled
odborníka na transplantologii.

Induktory CYP3ASoučasné podávání s induktory CYP3A4 může snížit hladinu takrolimu v krvi, což může vést
k vyššímu riziku rejekce transplantátu. Doporučuje se vyhnout se současnému podávání takrolimu se
silnými induktory CYP3A4 být od prvních dnů současného podávání pravidelně sledovány hladiny takrolimu v krvi pod dohledem
odborníka na transplantologii a v případě nutnosti jeho dávka přizpůsobena tak, aby se udržela
podobná úroveň expozice takrolimu. Také je třeba pečlivě sledovat funkci štěpu
Stejně tak může přerušení podávání induktorů CYP3A4 ovlivnit rychlost metabolismu takrolimu, což
vede k supraterapeutickým hladinám takrolimu v krvi. Proto je nutné pečlivé sledování a dohled
odborníka na transplantologii.

P-glykoprotein
Při současném podávání takrolimu a přípravků inhibujících p-glykoprotein je nutná opatrnost
vzhledem k možnému nárůstu hladin takrolimu. Je třeba důsledně kontrolovat hladiny takrolimu v plné
krvi a klinický stav pacienta. Je možné, že bude třeba upravit dávku takrolimu
Rostlinné přípravky
Vzhledem k riziku interakcí vedoucích buď k poklesu krevních hladin a snížení klinického účinku
takrolimu, nebo k zvýšení krevních hladin takrolimu a riziku toxicity této látky, je třeba se vyhnout
užívání rostlinných přípravků obsahujících třezalku tečkovanou rostlinných přípravků současně s přípravkem Modigraf
Jiné interakce
Je nutné se vyhnout současnému podávání cyklosporinu a takrolimu. Pacientům, kterým je podáván
takrolimus poté, co užívali cyklosporin, je nutné věnovat pozornost
Je třeba se vyhnout vysokému příjmu draslíku a diuretikům šetřícím draslík
Některé kombinace takrolimu s léčivy, o nichž je známo, že mají neurotoxický účinek, mohou
riziko tohoto účinku zvyšovat
Vakcinace
Imunosupresiva mohou ovlivnit odpověď na vakcinaci, takže vakcinace v době léčby takrolimem
může být méně účinná. Je třeba se vyhnout použití vakcín se živými oslabenými kmeny.

Nefrotoxicita
Takrolimus může vyvolat poruchu funkce ledvin u pacientů po transplantaci. Akutní poškození
ledvin může bez patřičného zásahu přejít do chronického postižení ledvin. Pacienty s poruchou
funkce ledvin je třeba pečlivě sledovat, protože může být nutné snížení dávky takrolimu. Riziko
nefrotoxicity se může zvýšit při současném podávání s jinými nefrotoxickými léky