Modigraf Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory kalcineurinu, ATC kód: L04AD02
Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky
Předpokládá se, že účinek takrolimu na molekulární úrovni je zprostředkován vazbou na cytosolový protein
specificky a kompetitivně váže na kalcineurin, čímž ho inhibuje. Tím dochází ke kalcium-dependentní
inhibici signálních drah T buněk, čímž se zamezí transkripci určité skupiny genů pro lymfokiny.
Takrolimus je vysoce účinné imunosupresivum, jehož účinek byl ověřen v pokusech in vitro a in vivo.
Takrolimus zejména inhibuje tvorbu cytotoxických lymfocytů, které jsou hlavně zodpovědné za
odhojení štěpů. Potlačuje aktivaci T buněk a proliferaci B buněk, která je závislá na T pomocných
buňkách, a také tvorbu lymfokinů receptorů interleukinu 2.
Klinická účinnost a bezpečnost takrolimu podávaného dvakrát denně u primárních transplantací
orgánů
V publikovaných prospektivních studiích byl účinek perorálně podávaného takrolimu formě přípravku Prograf tobolkypo transplantaci plic, 475 pacientů po transplantaci pankreatu a 630 pacientů po transplantaci střeva.
Celkově lze říct, že bezpečnostní profil takrolimu v těchto uveřejněných studiích byl podobný jako
v rozsáhlých studiích, kde byl takrolimus použit jako primární léčba u transplantací jater, ledvin a
srdce. Výsledky účinnosti v největších studiích každé indikace jsou shrnuty níže.

Transplantace plic
Předběžná analýza nedávné multicentrické studie se zabývala 110 pacienty, kteří podle náhodného
výběru 1:1 dostávali buď takrolimus, nebo cyklosporin. Léčba takrolimem byla zahájena kontinuální
intravenózní infuzí v dávce 0,01 až 0,03 mg/kg/den a perorální takrolimus byl podáván v dávkách
0,05 až 0,3 mg/kg/den. V prvním roce po transplantaci byl hlášen nižší výskyt akutních rejekcí
u pacientů léčených takrolimem oproti těm, kteří byli léčeni cyklosporinem nižší výskyt chronických rejekcí a syndromu obliterující bronchiolitidy jednoletého přežití pacientů byl 80,8 % u takrolimu a 83 % u cyklosporinové skupiny.

Další randomizovaná studie zahrnovala 66 pacientů léčených takrolimem oproti 67 pacientům
léčeným cyklosporinem. Léčba takrolimem byla zahájena kontinuální intravenózní infuzí v dávce
0,025 mg/kg/den a perorální takrolimus byl podáván v dávce 0,15 mg/kg/den s následným
přizpůsobením dávky cílovým minimálním hladinám v rovnovážném stavu v krvi v v rozmezí 10 až
20 nanogramů/ml. Jeden rok přežilo 83 % pacientů léčených takrolimem a 71 % těch, kteří byli
léčeni cyklosporinem, dvouleté přežití bylo podle uvedeného pořadí 76 % a 66 %. Akutní rejekční
příhody na 100 pacientů/dnů byly početně méně časté u skupiny s takrolimem u skupiny užívající cyklosporin léčených takrolimem a u 38,0 % pacientů cyklosporinové skupiny byl potřebný u významně větší skupiny pacientů léčených cyklosporinem takrolimem léčených pacientů na cyklosporin
V další dvoucentrické studii bylo náhodně vybráno 26 pacientů do takrolimové skupiny a 24 do
cyklosporinové skupiny. Podávání takrolimu bylo zahájeno kontinuální intravenózní infuzí v dávce
0,05 mg/kg/den a perorální takrolimus byl podáván v dávkách 0,1 až 0,3 mg/kg/den s následným
přizpůsobováním dávky cílovým minimálním hladinám v rovnovážném stavu v krvi v rozmezí 12 až
15 nanogramů/ml. Jeden rok přežilo 73,1 % pacientů léčených takrolimem a 79,2 % pacientů léčených
cyklosporinem. Absence akutní rejekce po transplantaci plic byla vyšší ve skupině léčené takrolimem
po 6 měsících Tyto tři studie vykazovaly podobné přežívání. Výskyt akutní rejekce byl ve všech třech studiích
početně nižší u takrolimu a jedna ze studií zjistila významně nižší výskyt syndromu obliterující
bronchiolitidy při léčbě takrolimem.

Transplantace pankreatu
Multicentrická studie zahrnovala 205 pacientů, kteří podstoupili současnou transplantaci pankreatu a
ledvin, z nichž bylo metodou náhodného výběru 103 určeno k užívání takrolimu a 102 užívalo
cyklosporin. Počáteční perorální dávka takrolimu podle protokolu byla 0,2 mg/kg/den a později byla
přizpůsobována tak, aby bylo dosaženo cílových minimálních hladin v rovnovážném stavu v krvi 8 až
15 nanogramů/ml do pátého dne a 5 až 10 nanogramů/ml po šestém měsíci. Přežívání
transplantovaného pankreatu jeden rok po operaci bylo významně vyšší u takrolimu – 91,3 %, než
u cyklosporinu – 74,5 % podobné. Celkem 34 pacientů bylo převedeno z léčby cyklosporinem na takrolimus, ale pouze
pacientů léčených takrolimem vyžadovalo převedení na alternativní terapii.

Transplantace střeva
Uveřejněná klinická studie z jednoho centra o použití perorálního takrolimu k primární léčbě po
transplantaci střeva ukázala, že vypočítaná četnost přežití 155 pacientů střeva, 75 po transplantaci jater a střeva, 25 po multiviscerální transplantacia prednizon byla 75 % po jednom roce, 54 % po 5 letech a 42 % po 10 letech. V prvních letech byla
počáteční perorální dávka takrolimu 0,3 mg/kg/den. Současně se vzrůstající zkušeností se v průběhu
11 let trvale zlepšovaly i výsledky. Zřejmě k tomu přispěla v této indikaci během let řada inovací, jako
například technika pro časnou detekci infekce virem Epsteina-Barrové kostní dřeně, současné užívání daklizumabu, antagonisty interleukinu 2, nižší počáteční dávky
takrolimu s cílovými minimálními hladinami v rovnovážném stavu 10 až 15 nanogramů/ml a nejnověji
také ozářování alotransplantátu.