Mirena Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Léčivou látkou Mireny je levonorgestrel. Levonorgestrel je uvolňován přímo do děložní
dutiny. V tabulce 3 jsou uvedeny odhadované rychlosti uvolňování in vivo pro různé časové
úseky.

Tabulka 4. Odhadované rychlosti uvolňování in vivo u přípravku Mirena
Čas Odhadované rychlosti uvolňování in vivo [μg/24 hodin]

24 dní po zavedení 60 dní po zavedení 1 rok po zavedení 3 roky od zavedení 5 let po zavedení 8 let po zavedení Průměr během 1 roku Průměr během 3 let Průměr během 5 let Průměr během 6 let


Absorpce
Na základě měření sérových koncentrací se po zavedení levonorgestrel ihned uvolňuje do
děložní dutiny. Více než 90 % uvolněného levonorgestrelu je systémově dostupných.

Po zavedení Mireny je levonorgestrel zjistitelný v séru za 1 hodinu. Maximální koncentrace






Stránka 16 z
v séru/plazmě je dosažena během 2 týdnů po zavedení a činí přibližně 180 ng/l (CV 38,3 %).
V souladu s klesajícím uvolňováním se snižuje i geometrický průměr koncentrace
levonorgestrelu v séru/plazmě průběžně, jak ukazuje tabulka 5.

Tabulka 5: Celkové plazmatické koncentrace LNG:
Čas po zavedení Celkové plazmatické koncentrace LNG: [ng/L] (geometrická CV%)
24 dní 175 (37,6)
měsíce 169 (37,1)
rok 159 (37,4)
roky 139 (37,8)
let 123 (38,2)
let 100 (39,9)


Vysoká koncentrace látky v děložní dutině vede k vysokému koncentračnímu gradientu přes
endometrium do myometria (více než 100násobný koncentrační spád endometrium-
myometrium) a k nízké koncentraci levonorgestrelu v séru (koncentrační spád endometrium-
sérum více než 1000).

U postmenopauzálních žen se zavedenou Mirenou současně používající ne perorální
estrogenovou léčbu, průměrná sérová koncentrace levonorgestrelu klesá z 257 pg/ml (25. až
75. percentil: 186 pg/ml až 326 pg/ml) za 12 měsíců na 149 pg/ml (122 pg/ml až 180 pg/ml)
za 60 měsíců. Pokud je Mirena používána současně s perorální estrogenovou léčbou, je sérová
koncentrace levonorgestrelu za 12 měsíců zvýšena asi na 478 pg/ml (25. až 75. percentil: pg/ml až 655 pg/ml) vzhledem k indukci SHBG perorálními estrogeny.


Distribuce

Levonorgestrel se nespecificky váže na sérový albumin a specificky na globulin vázající
hormony pohlavních hormonů (SHBG). Méně než 2 % cirkulujícího levonorgestrelu je
přítomno jako volný steroid. Levonorgestrel se váže s vysokou afinitou k SHBG. Proto změny
koncentrace SHBG v séru vedou ke zvýšení (při vyšších koncentracích SHBG) nebo ke
snížení (u nižších koncentrací SHBG) celkové koncentrace levonorgestrelu v séru.
Koncentrace SHBG klesla v průměru zhruba o 20 % během prvních dvou měsíců po zavedení
Mireny, zůstala stabilní a poté se zvyšovala pouze mírně až do konce 8. roku používání.
Průměrný distribuční objem levonorgestrelu je asi 106 l.

Tělesná hmotnost a sérová koncentrace SHBG ovlivňují systémovou koncentraci
levonorgestrelu, to znamená, že nižší tělesná hmotnost a/nebo vyšší hladina SHBG zvyšují
koncentraci levonorgestrelu. U žen ve fertilním věku s nižší tělesnou hmotností (37 až 55 kg)
je průměrná sérová koncentrace levonorgestrelu asi 1,5krát vyšší.


Biotransformace
Levonorgestrel je v rozsáhlé míře metabolizován. Nejdůležitějšími metabolickými cestami
jsou redukce Δ4-3-oxo skupiny a hydroxylace v polohách 2a, 1β a 16β, následovaná
konjugací. CYP3A4 je hlavní enzym podílející se na oxidativním metabolismu LNG.






Stránka 17 z
Dostupné údaje in vitro naznačují, že CYP zprostředkované biotransformační reakce mohou
mít menší význam pro LNG ve srovnání s redukcí a konjugací.

Eliminace
Celková clearance levonorgestrelu z plasmy je přibližně 1,0 ml/min/kg. Pouze stopové
množství levonorgestrelu se vylučuje v nezměněné formě. Metabolity jsou vyučovány stolicí
a močí ve vylučovacím poměru 1. Poločas exkrece, reprezentovanými převážně metabolity je
přibližně 1 den.

Linearita/ nelinearita
Farmakokinetika levonorgestrelu závisí na koncentraci SHBG, která je ovlivněna estrogeny a
androgeny. Snížení koncentrace SHBG vede ke snížení celkové koncentrace levonorgestrelu v
séru, což ukazuje na nelineární farmakokinetiku levonorgestrelu s ohledem na čas. Na základě
zejména lokálního účinku Mireny se neočekává žádný vliv na účinnost Mireny.