Midazolam accord Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Absorpce po intramuskulární injekci
Midazolam je rychle a plně absorbován ze svalové tkáně. Maximální plazmatické koncentrace jsou
dosaženy do 30 minut. Absolutní biologická dostupnost po intramuskulární injekci je přes 90 %.

Absorpce po rektálním podání
Po rektálním podání se midazolam rychle vstřebává. Maximální plazmatické koncentrace je dosaženo
asi za 30 minut. Absolutní biologická dostupnost je asi 50 %.

Distribuce
Po injekčním i.v. podání midazolamu vykazuje křivka plazmatických koncentrací v čase jednu nebo
dvě odlišné dispoziční fáze. Distribuční objem v ustáleném stavu je 0,7-1,2 l/kg. 96-98 % midazolamu
se váže na plazmatické proteiny. Hlavní vazebnou bílkovinou je albumin. Midazolam pomalu a
nevýznamně proniká do mozkomíšního moku. U lidí bylo prokázáno, že midazolam pomalu
prostupuje placentou a vstupuje do fetálního oběhu. Malé množství midazolamu se nachází
v lidském mléce. Midazolam není substrátem žádného z dosud testovaných lékových
transportérů (buněčný efluxní transportér: P-glykoprotein; buněčné transportéry vychytávání:

17

OAT1, OAT2, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1A2, OATP1B1, OATP1B3.1, OATP1B3.2,
OATP2B1 a rOatp1b2, které se nacházejí pouze u potkanů).

Biotransformace
Midazolam je téměř zcela eliminován biotransformací. Podíl dávky extrahované játry byl
odhadnut na 30-60 %. Midazolam je hydroxylován izoenzymem CYP3A4 cytochromu P450 a
hlavním močovým a plazmatickým metabolitem je 1'-hydroxymidazolam (známý také jako
alfa-hydroxymidazolam). Plazmatické koncentrace 1'- hydroxymidazolamu jsou 12 %
koncentrací původní látky. 1'-hydroxymidazolam je farmakologicky aktivní, ale k účinkům
intravenózního midazolamu přispívá jen minimálně (asi 10%).
Eliminace
U mladých zdravých jedinců je eliminační poločas midazolamu v rozmezí 1,5-2,5 hodiny. Eliminační
poločas metabolitu je kratší než 1 hodina; proto po podání midazolamu souběžně klesá koncentrace
mateřské sloučeniny i hlavního metabolitu. Plazmatická clearance midazolamu je 300-500 ml/min.
Metabolity midazolamu jsou vylučovány hlavně ledvinami (60–80 % injekčně podané dávky) a
vylučovány jako glukurokonjugovaný 1’-hydroxymidazolam. Méně než 1 % dávky je zpracováno
jako nezměněná látka v moči. Pokud je midazolam podáván i.v. infuzí, jeho eliminační kinetika se
neliší od kinetiky po bolusové injekci. Opakované podávání midazolamu neindukuje enzymy
metabolizující léky.

Farmakokinetika u zvláštní populace
Starší pacienti
U dospělých nad 60 let se eliminační poločas může prodloužit až 4x.

Děti
Rektální absorpce u dětí je obdobná jako u dospělých, ačkoli biologická dostupnost je nižší (5-18 %).
Eliminační poločas po intravenózní a rektální aplikaci je kratší u dětí ve věku 3-10 let (1-1,5 hodin)
než u dospělých. Rozdíl odpovídá zvýšené metabolické clearance u dětí.

Novorozenci
Eliminační poločas u novorozenců je v průměru 6-12 hodin, pravděpodobně způsobený
nedovyvinutím jater; dále je snížena clearance. U novorozenců s poruchou funkce jater a ledvin
související s asfyxií existuje riziko vzniku neočekávaně vysoké koncentrace midazolamu v séru v
důsledku významně snížené a proměnlivé clearance (viz bod 4.4).

Obézní pacienti
Průměrný poločas je větší u obézních než u neobézních pacientů (5,9 oproti 2,3 hodiny).
Příčinou je nárůst distribučního objemu korigovaného na celkovou tělesnou hmotnost přibližně
o 50 %. Clearance se významně neliší u obézních a neobézních pacientů.
Pacienti s jaterní nedostatečností
U cirhotických pacientů může být clearance snížena a eliminace může být delší ve srovnání se
zdravými dobrovolníky (viz bod 4.4).

Pacienti s ledvinovou nedostatečností
Farmakokinetika nevázaného midazolamu není u pacientů se závažnou poruchou funkce
ledvin změněna. Farmakologicky mírně aktivní hlavní metabolit midazolamu, 1'-
hydroxymidazolam glukuronid, který je vylučován ledvinami, se u pacientů se závažnou
poruchou funkce ledvin hromadí. Tato kumulace může vést k prodloužené sedaci.
Midazolam má proto být podáván opatrně a titrován na požadovaný účinek (viz bod 4.4)
Pacienti v kritickém stavu
Poločas eliminace midazolamu se u kriticky nemocných prodlužuje až šestkrát.
Pacienti se srdeční nedostatečností
Eliminační poločas u pacientů s kongestivním selháním srdce je delší než u testovaných zdravých
jedinců (viz bod 4.4).


18