Methotrexát ever pharma Pro děti, pediatrická populace

Dávkování u dětí a dospívajících s polyartritickými formami juvenilní idiopatické artritidy (JIA)

Doporučená dávka je 10–15 mg/m² plochy povrchu těla (BSA) týdně. V případech nedostatečné reakce
na léčbu lze týdenní dávku zvyšovat až na 20–30 mg/m² BSA týdně. Při zvýšení dávky je však
indikována zvýšená četnost monitorování.
Parenterální podání je omezeno na subkutánní použití.
Pacienty s JIA je vždy třeba odeslat na revmatologické pracoviště specializované na léčbu
dětí/dospívajících.

Použití u dětí ve věku do 3 let se nedoporučuje, protože nejsou dostupné dostatečné údaje o účinnosti
a bezpečnosti u této populace (viz bod 4.4).

Starší osoby

U starších osob musí být methotrexát používán se zvláštní opatrností. Je třeba zvážit snížení dávky
vzhledem ke snížené funkci jater a ledvin, jakož i sníženým zásobám folátu, které se ve vyšším věku
vyskytují.

Porucha ledvin

Methotrexát je třeba používat s opatrností u pacientů s poruchou funkce ledvin (viz body 4.3 a 4.4).
Dávku je třeba upravit následovně:

Clearance kreatininu (ml/min) Dávka 
≥ 60 ㄰〠─ 
㌰阀㔹 㔰.. 
㰀 ㌰ Methotrexát se nesmí použít 
 
Používání u pacientů se třetím distribučním prostorem (pleurální výpotek, ascites)

Protože u pacientů, kteří mají třetí distribuční prostor, může dojít až ke 4násobnému prodloužení
normální doby poločasu methotrexátu, může u nich být nutné snížení dávky nebo v některých případech
ukončení podávání methotrexátu (viz bod 5.2 a 4.4).

Způsob podání

Pacientovi je nutno výslovně zdůraznit, že přípravek Methotrexát EVER Pharma se podává jen jednou
týdně. Doporučuje se stanovit určitý den v týdnu jako den aplikace injekce.

Přípravek Methotrexát EVER Pharma je určen k subkutánnímu (s.c.) podání (viz bod 6.6.).

Léčivý přípravek je určen pouze k jednorázovému použití. Roztok je třeba před použitím vizuálně
zkontrolovat. Lze použít pouze čirý roztok, který neobsahuje prakticky žádné částice.

Je třeba vyhnout se jakémukoli kontaktu methotrexátu s kůží a sliznicí. V případě kontaminace musí
být postižená oblast okamžitě opláchnuta velkým množstvím vody (viz bod 6.6).

Pokyny pro používání předplněné injekční stříkačky jsou uvedeny v příbalové informaci.

Při samopodávání methotrexátu, musí být pacienti poučeni a zaškoleni ve správné technice aplikace
injekce. První aplikace injekce přípravku Methotrexát EVER Pharma se musí provádět pod přímým
lékařským dohledem.

4.3 Kontraindikace

- hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.- závažné a/nebo přítomné aktivní infekce
- stomatitida, vředy gastrointestinálního traktu
- závažná porucha funkce ledvin (clearance kreatininu méně než 30 ml/min, viz bod 4.2)
- závažná porucha funkce jater, pokud je sérový bilirubin > 5 mg/dl (85,5 μmol/l)
- preexistující poruchy hematopoetického systému
- imunodeficience
- zvýšená konzumace alkoholu, alkoholické poškození jater nebo jiné chronické onemocnění jater
- těhotenství a kojení (viz bod 4.6)
- současná vakcinace živými vakcínami

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacienti musí být jasně informováni o tom, že léčba musí být podávána jednou týdně a ne každý den.
Nesprávné podávání methotrexátu může vést k závažným, případně potenciálně smrtelným
nežádoucím účinkům. Zdravotničtí pracovníci a pacienti musí obdržet jednoznačné pokyny.

Léčené pacienty je třeba vhodným způsobem kontrolovat, aby bylo možné projevy případných
toxických účinků nebo nežádoucích účinků neprodleně rozpoznat a vyhodnotit. Proto má být
methotrexát podáván pouze lékařem, který má znalosti a zkušenosti týkající se léčby antimetabolity,
nebo pod dohledem takového lékaře.

Vzhledem k riziku výskytu závažných nebo dokonce fatálních toxických reakcí musí být pacienti
lékařem důkladně informováni o rizicích (včetně časných projevů a příznaků toxicity) a doporučených
bezpečnostních opatřeních. Též musí být informováni o nutnosti neprodleně vyhledat lékaře při
výskytu příznaků intoxikace, a také o nezbytném následném sledování příznaků intoxikace (včetně
pravidelných laboratorních testů).

Dávky přesahující 20 mg týdně mohou být spojeny s významným zvýšením toxicity, zvláště se supresí
kostní dřeně.

Je třeba vyhnout se kontaktu methotrexátu s kůží a sliznicí. V případě kontaminace je třeba příslušná
místa opláchnout velkým množstvím vody.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)
U pacientů užívajících methotrexát byly hlášeny případy progresivní multifokální leukoencefalopatie
(PML), a to zejména při kombinaci s jinými imunosupresivy. PML může být fatální a má se vzít v
úvahu při diferenciální diagnostice u imunosuprimovaných pacientů s novým výskytem nebo
zhoršením neurologických příznaků.

Doporučená vyšetření a bezpečnostní opatření

Před zahájením terapie nebo po jejím opětovném nasazení po přestávce
Musí být proveden kompletní krevní obraz s diferenciálním krevním obrazem a trombocyty, vyšetření
jaterních enzymů, bilirubinu, sérového albuminu, rentgen hrudníku a vyšetření funkce ledvin. Je-li to
klinicky indikováno, vylučte tuberkulózu a hepatitidu.

V průběhu léčby
Níže uvedené testy musí být prováděny každý týden během prvních dvou týdnů, potom každý druhý
týden během následujícího měsíce; poté v závislosti na počtu leukocytů a stabilitě pacienta, nejméně
jednou měsíčně během následujících šesti měsíců, a potom nejméně každé tři měsíce.
Také při zvýšení dávky je třeba zvážit zvýšenou četnost monitorování. Zvláště starší pacienty je třeba
vyšetřovat na přítomnost časných příznaků toxicity v krátkých intervalech.

1. Vyšetření ústní dutiny a hrdla na přítomnost změn sliznice.

2. Kompletní krevní obraz s diferenciálním krevním obrazem a trombocyty.
Suprese krvetvorby vyvolaná methotrexátem se může objevit náhle a při domněle bezpečných
dávkách. V případě významného poklesu leukocytů nebo trombocytů je nutno okamžitě ukončit
léčbu a zavést vhodnou podpůrnou terapii. Pacienti musí být poučeni, aby hlásili všechny
projevy a příznaky naznačující infekci. U pacientů, kteří souběžně užívají hematotoxické léčivé
přípravky (např. leflunomid) je třeba důkladně sledovat krevní obraz a trombocyty.

3. Jaterní testy.
Zvláštní pozornost je nutno věnovat nástupu jaterní toxicity. Léčba nemá být zahájena nebo má
být přerušena, pokud jaterní funkční testy nebo biopsie jater vykazují jakékoliv abnormality
nebo k vývoji abnormalit dojde během léčby. Takovéto abnormality by se měly navrátit do
normálu během dvou týdnů; poté lze v léčbě pokračovat podle úsudku lékaře.

Přechodné zvýšení aminotransferáz na dvojnásobek až trojnásobek horní hranice normy bylo
hlášeno u 13–20 % pacientů. Přetrvávající zvýšené hodnoty jaterních enzymů a/nebo pokles
hladiny sérového albuminu mohou ukazovat na závažnou hepatotoxicitu. V případě
přetrvávajícího zvýšení jaterních enzymů je třeba zvážit snížení dávky nebo přerušení léčby.

Histologické změny, fibrózu a vzácněji cirhózu jater nemusí předcházet abnormální hodnoty
jaterních testů. Existují případy cirhózy, u nichž jsou hladiny aminotransferáz v normě. Proto je
třeba kromě jaterních testů zvážit také neinvazivní diagnostické metody monitorování stavu
jater. Biopsie jater má být zvážena individuálně s přihlédnutím k pacientovým komorbiditám,
anamnéze a rizikům souvisejícím s biopsií. Mezi rizikové faktory hepatotoxicity patří nadměrná
konzumace alkoholu v minulosti, trvale zvýšené hladiny jaterních enzymů, onemocnění jater
v anamnéze, dědičná onemocnění jater v rodinné anamnéze, diabetes mellitus, obezita,
předchozí používání hepatotoxických léčivých přípravků nebo chemikálií a dlouhodobá léčba
methotrexátem.

Enzymová diagnostika neumožňuje spolehlivou predikci vzniku morfologicky detekovatelné
hepatotoxicity; to znamená, že i v případě normálních hodnot aminotransferáz může být
přítomna fibróza jater identifikovatelná pouze histologicky nebo vzácněji také cirhóza jater.

U revmatologických indikací neexistují důkazy, které by podporovaly použití biopsie jater ke
sledování hepatotoxicity. U pacientů s psoriázou je potřeba biopsie jater před léčbou a během
léčby diskutabilní. Další výzkum bude zapotřebí ke zjištění, zda pravidelné biochemické jaterní
testy nebo propeptid kolagenu typu III jsou dostatečné ke zjištění hepatotoxicity. U tohoto
posouzení je třeba rozlišovat mezi pacienty bez rizikových faktorů a pacienty s rizikovými
faktory, např. nadměrnou konzumací alkoholu v minulosti, přetrvávajícím zvýšením jaterních
enzymů, onemocněním jater v anamnéze, dědičným onemocněním jater v rodinné anamnéze,
onemocněním diabetes mellitus, obezitou, předchozím používáním hepatotoxických léčivých
přípravků nebo chemikálií a dlouhodobou léčbou methotrexátem nebo kumulativními dávkami
1,5 g a vyššími.

V případě trvalého zvýšení jaterních enzymů je třeba zvážit snížení dávky nebo přerušení léčby.

V důsledku potenciálně toxického účinku na játra by během léčby methotrexátem neměly být
podávány další hepatotoxické léčivé přípravky, pokud nejsou zjevně nezbytné, a je třeba
vynechat konzumaci alkoholu (viz bod 4.3 a 4.5). U pacientů souběžně užívajících jiné
hepatotoxické léčivé přípravky (např. leflunomid) je na místě důkladnější sledování jaterních
enzymů.

Větší opatrnosti je obecně třeba u pacientů s inzulin-dependentním diabetem, protože
v ojedinělých případech došlo během léčby methotrexátem k rozvoji cirhózy jater bez
intermitentního zvýšení aminotransferáz.

4. Funkci ledvin je třeba sledovat prostřednictvím funkčních renálních testů a analýzy moči (viz
body 4.2 a 4.3). Při zvýšeném sérovém kreatininu je třeba snížit dávku. Protože methotrexát je
převážně vylučován renální cestou, lze při poruše ledvin předpokládat jeho zvýšené
koncentrace, což může vyústit v závažné nežádoucí účinky. V případě možné poruchy ledvin
(např. u starších pacientů) se vyžaduje důkladnější sledování. To platí zvláště při současném
podávání léčivých přípravků, které ovlivňují vylučování methotrexátu, poškozují ledviny (např.
NSAID) nebo mohou případně vést k poruchám krvetvorby. U pacientů s poruchou funkce
ledvin se nedoporučuje souběžné podávání NSAID. Dehydratace může rovněž zvýšit toxicitu
methotrexátu.

5. Posouzení respiračního systému: Anamnéza pacienta s ohledem na možné plicní dysfunkce;
v případě potřeby funkční vyšetření plic. Může dojít k výskytu akutní nebo chronické
intersticiální pneumonitidy, často spojené s eozinofilií a byla hlášena úmrtí. Mezi příznaky
obvykle patří dušnost, kašel, (zvláště suchý neproduktivní kašel), bolest na hrudi a horečka, pro
které mají být pacienti sledováni při každé kontrolní návštěvě. Pacienti mají být informováni o
riziku pneumonitidy a mají být poučeni, aby neprodleně kontaktovali svého lékaře, pokud se u
nich vyskytne přetrvávající kašel nebo dušnost.

Navíc bylo při použití methotrexátu v revmatologických a souvisejících indikacích hlášeno
plicní a alveolární krvácení. Tato příhoda může také souviset s vaskulitidou a dalšími
komorbiditami. Při podezření na plicní alveolární krvácení je třeba zvážit okamžité vyšetření
k potvrzení této diagnózy.

U pacientů s plicními příznaky má být methotrexát vysazen a provedeno důkladné vyšetření
(včetně rentgenu hrudníku) k vyloučení infekce a nádorů. Při podezření na methotrexátem
vyvolané onemocnění plic je třeba zahájit léčbu kortikosteroidy a léčba methotrexátem nemá
být znovu zahájena.

Plicní onemocnění vyvolaná methotrexátem nebyla vždy zcela reverzibilní.

Plicní příznaky vyžadují rychlou diagnózu a ukončení léčby methotrexátem. Plicní onemocnění
vyvolaná methotrexátem, jako je pneumonitida, se mohou akutně vyskytnout kdykoli během
léčby, nebyly vždy zcela reverzibilní a byly již hlášeny při všech dávkách (včetně nízkých
dávek 7.5 mg týdně).

Během léčby methotrexátem se mohou vyskytnout oportunní infekce včetně pneumonie
vyvolané Pneumocystis jiroveci, která může mít letální průběh. Pokud se u pacienta vyskytnou
plicní příznaky, je třeba vzít v úvahu možnost pneumonie způsobené Pneumocystis jiroveci.

Pacienti s poruchou funkce plic vyžadují zvláštní opatrnost.

6. Methotrexát může kvůli svému účinku na imunitní systém zhoršit odpověď na očkování a
ovlivnit výsledky imunologických testů. Není přípustné provádět současně očkování živými
vakcínami.

Zvláštní opatrnosti je třeba v přítomnosti inaktivních, chronických infekcí (např herpes zoster,
tuberkulóza, hepatitida B nebo C) z důvodu možné aktivace.

U pacientů dostávajících nízké dávky methotrexátu se mohou vyskytnout maligní lymfomy;
v takovém případě je nutno methotrexát vysadit. Pokud nedojde ke spontánní regresi lymfomů, je
nutno zahájit cytotoxickou terapii.

U pacientů s patologickým hromaděním tekutiny v tělesných dutinách (tzv. „třetí distribuční prostor“),
jako je ascites nebo pleurální výpotky, je poločas eliminace methotrexátu prodloužen. Pleurální
výpotky a ascites je třeba před zahájením léčby methotrexátem odstranit drenáží.

Stavy vedoucí k dehydrataci, jako je zvracení, průjem nebo stomatitida, mohou zvýšit toxicitu
methotrexátu v důsledku zvýšených hladin léčivé látky. V takových případech je třeba přerušit
používání methotrexátu do vymizení příznaků.

Průjem a ulcerózní stomatitida mohou mít toxické účinky a vyžadovat přerušení léčby; v opačném
případě může dojít k hemoragické enteritidě a úmrtí v důsledku perforace střev.

Vitaminové přípravky nebo jiné produkty s obsahem kyseliny listové, kyseliny folinové nebo jejich
derivátů mohou snížit účinnost methotrexátu.

Při léčbě methotrexátem se může znovu objevit dermatitida vyvolaná ozářením nebo spálením na
slunci („recall reaction“ – kožní změny v místech dřívějšího onemocnění). Při aplikaci UV záření a
současném podávání methotrexátu se mohou zhoršit psoriatická ložiska.

Bylo hlášeno, že souběžné podávání antagonistů folátu, jako je trimethoprim/sulfamethoxazol, ve
vzácných případech způsobilo akutní megaloblastovou pancytopenii.

U onkologických pacientů léčených methotrexátem byl hlášen výskyt
encefalopatie/leukoencefalopatie; nelze je vyloučit ani při léčbě methotrexátem v neonkologických
indikacích.

Pediatrická populace
Použití u dětí ve věku do 3 let se nedoporučuje, protože nejsou dostupné dostatečné údaje o účinnosti
a bezpečnosti u této populace (viz bod 4.2).

Fertilita a reprodukce

Fertilita
Bylo hlášeno, že methotrexát u lidí během léčby a po krátké období po jejím přerušení způsobuje
oligospermii, poruchu menstruace a amenoreu, přičemž způsobuje narušení fertility, a ovlivňuje
spermatogenezi a oogenezi během období léčby. Tyto účinky jsou pravděpodobně po přerušení léčby
reverzibilní.

Teratogenita – reprodukční riziko
Methotrexát má u lidí embryotoxické účinky, způsobuje potraty a defekty plodu. Proto je nutné se
ženami ve fertilním věku probrat možná rizika vlivu na reprodukci, ztrátu těhotenství a kongenitální
malformace (viz bod 4.6).
Před použitím přípravku Methotrexát EVER Pharma je nutné vyloučit těhotenství. Pokud jsou léčeny
ženy ve fertilním věku, musí používat během léčby a minimálně šest měsíců poté účinnou
antikoncepci.

Poučení o antikoncepci pro muže je uvedeno v bodě 4.6.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné injekční stříkačce, to
znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.