Melkart Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání na lačno je vildagliptin rychle absorbován a vrchol koncentrace v plazmě
byl pozorován za 1,7 hodiny. Potrava mírně prodlužuje dobu dosažení vrcholu koncentrace v
plazmě na 2,5 hodiny, ale nemění celkovou expozici (AUC). Podávání vildagliptinu s jídlem má
za následek snížení Cmax (19%). Velikost změny však není klinicky významná, takže vildagliptin
může být podáván nalačno nebo s jídlem. Absolutní biologická dostupnost je 85%.

Distribuce

Vazba vildagliptinu na proteiny plazmy je nízká (9,3%) a vildagliptin je rovnoměrně
distribuován mezi plazmou a červenými krvinkami. Průměrný distribuční objem vildagliptinu v
rovnovážném stavu je po intravenózním podání (Vss) 71 litrů, což svědčí pro extravaskulární
distribuci.

Biotransformace

Metabolizmus je hlavní eliminační cestou vildagliptinu u lidí. Počítá se, že se takto vyloučí 69%
dávky. Hlavní metabolit (LAY 151) je farmakologicky inaktivní, je výsledkem hydrolýzy
kyanové části a odpovídá 57% podané dávky s následnou glukuronidovou (BQS867) a amidovou
hydrolýzou (4% dávky). Údaje in vitro u mikrozomů lidských ledvin nasvědčují, že ledviny
mohou být hlavním orgánem přispívajícím k hydrolýze vildagliptinu na jeho hlavní inaktivní
metabolit LAY 151. Podle in vivo studií u DPP-4 deficientních potkanů přispívá DPP-4 částečně
k hydrolýze vildagliptinu. Vildagliptin není metabolizován enzymy CYP 450 v jakémkoli
kvantifikovatelném rozsahu. Podle metabolické clearance vildagliptinu se nedá předpokládat, že
by byl ovlivněn souběžně podávanými léky, které jsou CYP 450 inhibitory nebo induktory. V in
vitro studiích bylo demonstrováno, že vildagliptin neinhibuje/neindukuje enzymy CYP 450.
Proto není pravděpodobné, že by vildagliptin ovlivňoval metabolickou clearance souběžně
podávaných léků metabolizovaných enzymy CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP
2D6, CYP 2E1 nebo CYP 3A4/5.

Eliminace

Po perorálním podání [14C] vildagliptinu bylo přibližně 85% vyloučeno do moči a 15% dávky
bylo nalezeno ve stolici. Po perorálním podání bylo renální exkrecí vyloučeno 23% dávky
vildagliptinu v nezměněné formě. Po intravenózní aplikaci zdravým jedincům byla celková
plazmatická a renální clearance 41 a 13 l/hodinu. Průměrný eliminační poločas po intravenózním
17
podání je přibližně 2 hodiny. Eliminační poločas po perorálním podání je přibližně 3 hodiny.

Linearita/nelinearita

V terapeutickém rozmezí dávek Cmax vildagliptinu a plocha pod křivkou plazmatické koncentrace
za čas (AUC) stoupaly v závislosti na dávce.

Charakteristika u zvláštních skupin pacientů

Pohlaví
U zdravých jedinců, mužů a žen v širokém rozmezí věkovém a body mass indexu (BMI) nebyly
pozorovány žádné klinicky významné rozdíly farmakokinetiky. DPP-4 inhibice vildagliptinem
není pohlavím ovlivněna.

Starší jedinci
U zdravých starších jedinců (≥ 70 roků) byla celková expozice vildagliptinu (100 mg jednou
denně) zvýšena o 32%, s 18% zvýšením vrcholové koncentrace v plazmě, ve srovnání s mladými
zdravými jedinci (18 - 40 roků). Tyto změny však nejsou považovány za klinicky významné.
Inhibice DPP-4 vildagliptinem není ovlivněna věkem.

Porucha funkce jater
Vliv zhoršené funkce jater na farmakokinetiku vildagliptinu byl studován u pacientů s mírným,
středně závažným a závažným zhoršením funkce jater, podle Child-Pugh skóre (rozmezí od 6 pro
mírné do 12 pro závažné) ve srovnání se zdravými jedinci. Po jedné dávce pacientům s mírným
až středně závažným zhoršením funkce jater byla expozice vildagliptinu snížena (20% a 8%),
zatímco u pacientů se závažným zhoršením funkce jater byla expozice vildagliptinu zvýšena o
22%. Maximální změna (zvýšení nebo snížení) v expozici vildagliptinu je ~ 30%, která není
považována za klinicky relevantní. Není korelace mezi závažností onemocnění jater a změnami
expozice vildagliptinu.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s různými stupni chronické poruchy funkce ledvin, definovanými pomocí clearance
kreatininu (mírný: 50 až < 80 ml/min, středně těžký: 30 až < 50 ml/min a těžký: < 30 ml/min),
byla provedena otevřená studie opakovaných dávek ke zhodnocení farmakokinetiky nižší
terapeutické dávky vildagliptinu (50 mg jednou denně), v porovnání s kontrolní skupinou
zdravých dobrovolníků.

AUC vildagliptinu se zvýšila v průměru 1,4krát u pacientů s mírným stupněm poruchy funkce
ledvin, 1,7krát u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin a 2krát u pacientů s těžkou
poruchou funkce ledvin, v porovnání s normálními zdravými jedinci. AUC metabolitů LAYa BQS867 se zvýšila v průměru o 1,5násobek u pacientů s mírným stupněm poruchy funkce
ledvin, o 3násobek u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin a o 7násobek u pacientů
s těžkou poruchou funkce ledvin. Omezené údaje u pacientů v konečném stádiu onemocnění
ledvin (ESRD) ukazují, že expozice vildagliptinu je podobná expozici vildagliptinu u pacientů s
těžkou poruchou funkce ledvin. Koncentrace LAY151 byly přibližně 2-3násobně vyšší než u
pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin.

Vildagliptin byl v omezeném množství eliminován hemodialýzou (3% po 3-4hodinové
hemodialýze, iniciované 4 hodiny po podání dávky).

Etnická skupina
Omezené údaje naznačují, že rasa nemá významný vliv na farmakokinetiku vildagliptinu.