Melkart Bezpečnost (v těhotenství)

18
Do dávky 15 mg/kg (7násobek expozice u lidí založené na Cmax) nebylo u psů pozorováno
zpomalení přenosu intrakardiálních impulzů.

U potkanů a myší byla v plicích pozorována akumulace vakuolizovaných alveolárních
makrofágů. Do dávky 25 mg/kg (5násobek expozice u lidí dle AUC) a 750 mg/kg u myší
(142násobek expozice u lidí) nebyl pozorován žádný efekt.

U psů byly pozorovány gastrointestinální symptomy, především řídká stolice, mukoidní stolice,
průjem a při vysokých dávkách krev ve stolici. Hladina nulového účinku nebyla stanovena.

Vildagliptin nebyl mutagenní v konvenčních in vitro testech a in vivo testech genotoxicity.

Studie fertility a časného embryonálního vývoje u potkanů neodhalily zhoršení fertility,
reprodukce nebo časného embryonálního vývoje způsobené vildagliptinem. Embryofetální
toxicita byla hodnocena u potkanů a králíků. U potkanů byla pozorována zvýšená incidence
volných žeber spojená se sníženou hmotností matek, přičemž dávka 75 mg/kg (10násobek
expozice u lidí) byla bez efektu. Snížení hmotnosti plodů a změny na skeletu indikující
opožděný vývoj byly pozorovány u králíků pouze při závažné toxicitě pro matky, dávky do mg/kg (9násobek expozice u lidí) neměly žádný účinek. Studie pre a postnatálního vývoje byly
provedeny u potkanů. Změny byly pozorovány pouze v souvislosti s toxicitou pro matku při
dávce ≥ 150 mg/kg a zahrnovaly přechodné snížení tělesné hmotnosti a pokles motorické
aktivity u F1 generace.

Dvouletá studie kancerogenity byla provedena u potkanů po perorálních dávkách do 900 mg/kg
(přibližně 200násobek expozice u lidí při maximální doporučené dávce). Žádné zvýšení
incidence nádorů přisuzované vildagliptinu nebylo pozorováno. Jiná dvouletá studie
kancerogenity byla provedena na myších po perorálním podávání dávek až do 1 000 mg/kg. Byla
pozorována zvýšená incidence výskytu mamárních adenokarcinomů a hemangiosarkomů, dávky
do 500 mg/kg (59násobek expozice u lidí) a 100 mg/kg (16násobek expozice u lidí) nevyvolaly
žádné takové změny. Zvýšená incidence těchto nádorů u myší není považována za
reprezentativní a signifikantní riziko pro lidi založené na chybění genotoxicity vildagliptinu a
jeho základních metabolitů, výskytu nádorů pouze u jednoho druhu a vysokém stupni systémové
expozice, při kterém byly nádory pozorovány.

Ve 13týdenní studii toxicity u opic cynomolgus byly při dávce ≥ 5 mg/kg/den zaznamenány
kožní léze. Tyto byly shodně lokalizované na koncových částech těla (ruce, nohy, uši, ocas). Při
dávce 5 mg/kg/den (přibližně ekvivalent lidské AUC expozici při dávce 100 mg) byly
pozorovány pouze puchýře, které byly reverzibilní i přes pokračování v léčbě a nebyly spojeny s
histopatologickými změnami. Šupinatění kůže, odlupování kůže, strupy a otlačeniny na ocasu s
odpovídajícími histopatologickými změnami byly zaznamenány při dávkách ≥ 20 mg/kg/den
(přibližně 3násobek lidské AUC expozice při dávce 100 mg). Nekrotické změny na ocasu byly
pozorovány při dávce
≥ 80 mg/kg/den. Kožní léze nebyly reverzibilní u opic léčených dávkou 160 mg/kg/den během
4týdenního období regenerace.