Melkart Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léky užívané při léčbě diabetu, inhibitory dipeptidyl peptidázy (DPP- 4), ATC kód: A10BH
Vildagliptin patří do skupiny stimulátorů ostrůvků a je účinným a selektivním DPP-inhibitorem.

Mechanismus účinku

Podání vildagliptinu vede k rychlé a kompletní inhibici účinku DPP-4 s následným zvýšením
endogenních hladin inkretinových hormonů GLP-1 (glukagonu-podobný peptid 1) a GIP
(glukózo- dependentní insulinotropní polypeptid) na lačno i po jídle.

Farmakodynamické účinky

Zvýšením endogenních hladin inkretinových hormonů zvyšuje vildagliptin senzitivitu beta
buněk ke glukóze s výsledným zlepšením sekrece glukózo-dependentního inzulinu. Léčba
vildagliptinem 50 - 100 mg denně u pacientů s diabetem typu 2 signifikantně zlepšuje markery
funkce beta buněk včetně HOMA- (Homeostasis Model Assessment - ), poměr proinzulinu a
inzulinu a měření citlivosti funkce beta buněk na opakované toleranční testy. U nediabetických
jedinců (s normální glykemií) vildagliptin nestimuluje sekreci inzulinu, ani nesnižuje hladiny
glukózy.

Zvýšením hladin endogenního GLP-1 vildagliptin také zvyšuje senzitivitu alfa buněk ke glukóze
s výslednou sekrecí glukagonu, která více odpovídá hladině glukózy.

Větší zvýšení poměru inzulin/glukagon během hyperglykemie způsobené zvýšením hladin
inkretinového hormonu snižuje na lačno a po jídle produkci glukózy v játrech s následným
snížením glykemie.

Známý účinek zvýšených hladin GLP-1 zpomalujících vyprazdňování žaludku, není při léčbě
vildagliptinem pozorován.

Klinická účinnost a bezpečnost

Více než 15 000 pacientů s diabetem typu 2 participovalo ve dvojitě zaslepených, placebem
nebo aktivně kontrolovaných klinických studiích, kdy doba léčby trvala více než dva roky. V
těchto studiích byl vildagliptin podáván více než 9 000 pacientům v denní dávce 50 mg jednou
denně, 50 mg dvakrát denně nebo 100 mg jednou denně. Počet mužů, kteří dostávali vildagliptin
50 mg jednou denně nebo 100 mg denně, byl přes 5 000; počet žen byl přes 4 000. Více než 900 pacientů, kteří dostávali vildagliptin 50 mg jednou denně nebo 100 mg denně, bylo starších
≥ 65 roků. V těchto studiích byl vildagliptin podáván jako monoterapie pacientům s diabetem
typu 2 bez předchozí léčby nebo v kombinaci pacientům, u kterých nebyl diabetes adekvátně
upraven jinými antidiabetiky.
13

Souhrnně, vildagliptin zlepšuje regulaci glykemie, pokud je podáván formou monoterapie nebo v
kombinaci s metforminem, derivátem sulfonylurey, a thiazolidindionem.Toto bylo hodnoceno
klinicky relevantním snížením HbA1c od výchozí hodnoty endpointu studie (viz Tabulka 8).

Snížení HbA1c v klinických studiích s vildagliptinem bylo větší u pacientů s vyšší výchozí
hodnotou HbA1c.

V 52týdenní dvojitě zaslepené kontrolované studii snížil vildagliptin (50 mg dvakrát denně)
výchozí hodnotu HbA1c o -1% proti -1,6% metforminu (titrován na 2 g/den), i když nebylo
dosaženo statisticky významné non-inferiority. Pacienti léčení vildagliptinem hlásili
signifikantně nižší výskyt gastrointestinálních nežádoucích reakcí ve srovnání s těmi, kteří byli
léčeni metforminem.

Ve 24týdenní dvojitě zaslepené kontrolované studii byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně)
porovnáván s rosiglitazonem (8 mg jednou denně). Průměrné snížení bylo -1,20% s
vildagliptinem a -1,48% pro rosiglitazon u pacientů při výchozí hodnotě HbA1c 8,7%. U
pacientů, kteří dostávali rosiglitazon, bylo pozorováno průměrné zvýšení tělesné hmotnosti (+1,kg), zatímco u pacientů, kteří dostávali vildagliptin, nedošlo ke zvýšení tělesné hmotnosti (-0,kg). Incidence periferních edémů byla nižší u skupiny s vildagliptinem, než u skupiny s
rosiglitazonem (2,1% proti 4,1% vzájemně).

V klinické studii trvající 2 roky byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně) porovnáván s gliklazidem
(až 320 mg/den). Po dvou letech bylo průměrné snížení HbA1C -0,5% u vildagliptinu a -0,6% u
gliklazidu, ze střední výchozí hodnoty HbA1C 8,6%. Nebylo dosaženo statistické non-inferiority.
Vildagliptin byl asociován s méně hypoglykemickými událostmi (0,7%) než gliklazid (1,7%).

Ve 24týdenní studii byl vildagliptin (v dávce 50 mg dvakrát denně) srovnáván s pioglitazonem
(30 mg jednou denně) u pacientů nedostatečně kompenzovaných na metforminu (průměrná
denní dávka: 2020 mg). Průměrné snížení od výchozích hodnot HbA1C 8,4% bylo -0,9% při
přidání vildagliptinu k metforminu a -1,0% při přidání pioglitazonu k metforminu. U pacientů
užívajících pioglitazon spolu s metforminem byl pozorován průměrný nárůst hmotnosti o 1,9 kg
ve srovnání s 0,3 kg u těch pacientů, kteří užívali vildagliptin současně s metforminem.

V klinické studii trvající 2 roky byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně) srovnáván s
glimepiridem (až 6 mg/den – průměrná dávka po 2 letech: 4,6 mg) u pacientů léčených
metforminem (průměrná denní dávka: 1 894 mg). Po jednom roce bylo průměrné snížení HbA1C
-0,4% při kombinaci vildagliptinu a metforminu a -0,5% při kombinaci glimepiridu a
metforminu, ze střední výchozí hodnoty HbA1C 7,3%. Změna tělesné hmotnosti u vildagliptinu
byla -0,2 kg oproti +1,6 kg u glimepiridu. Incidence hypoglykemie byla signifikantně nižší ve
skupině vildagliptinu (1,7%) ve srovnání se skupinou glimepiridu (16,2%). V době hodnocení (roky) byl HbA1C v obou léčených skupinách podobný výchozím hodnotám a změny tělesné
hmotnosti a rozdíly výskytu hypoglykemií trvaly.

V klinické studii trvající 52 týdnů byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně) srovnáván s
gliklazidem (průměrná denní dávka: 229,5 mg) u pacientů nedostatečně kompenzovaných na
metforminu (dávka metforminu na začátku léčby 1 928 mg/den). Po jednom roce bylo průměrné
snížení HbA1C -0,81% při kombinaci vildagliptinu a metforminu (střední výchozí hodnota HbA1C
8,4%) a -0,85% při kombinaci gliklazidu a metforminu (střední výchozí hodnota HbA1C 8,5%);
bylo dosaženo statistické non- inferiority (95% CI -0,11 – 0,20). Změna tělesné hmotnosti při
podávání vildagliptinu byla +0,1 kg v porovnání se zvýšením tělesné hmotnosti o +1,4 kg u
gliklazidu.

V klinické studii trvající 24 týdnů byla jako počáteční léčba u dosud farmakologicky neléčených
pacientů hodnocena účinnost fixní kombinace dávek vildagliptinu a metforminu (postupně
14
titrovaných do dávky 50 mg/500 mg dvakrát denně nebo 50 mg/1 000 mg dvakrát denně).
Vildagliptin/metformin 50 mg/1 000 mg dvakrát denně redukovaly HbA1C o -1,82%,
vildagliptin/metformin 50 mg/500 mg dvakrát denně o -1,61%, metformin 1 000 mg dvakrát
denně o -1,36% a vildagliptin 50 mg dvakrát denně o -1,09% ze střední výchozí hodnoty HbA1C
8,6%. Pokles HbA1C pozorovaný u pacientů s výchozí hodnotou ≥10,0% byl vyšší.

Ve 24týdenní, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované
klinické studii byl hodnocen léčebný účinek vildagliptinu 50 mg jedenkrát denně v porovnání
s placebem u 515 pacientů s diabetem typu 2 a středně těžkou poruchou funkce ledvin (N = 294)
nebo těžkou poruchou funkce ledvin (N = 221). 68,8% pacientů se středně těžkou poruchou
funkce ledvin a 80,5% pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin bylo léčeno při vstupu do
studie inzulínem (průměrná denní dávka 56 jednotek a 51,6 jednotek, v uvedeném pořadí). U
pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin vildagliptin významně snižoval HbA1C, v
porovnání s placebem (rozdíl -0,53%) z průměrné výchozí hodnoty 7,9%. U pacientů s těžkou
poruchou funkce ledvin vildagliptin významně snižoval HbA1C, v porovnání s placebem (rozdíl -
0,56%) z průměrné výchozí hodnoty 7,7%.

24týdenní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie byla provedena u
318 pacientů s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost vildagliptinu (v dávce 50 mg dvakrát
denně) v kombinaci s metforminem (≥1 500 mg denně) a glimepiridem (≥4 mg denně).
Vildagliptin v kombinaci s metforminem a glimepiridem výrazně snížil HbA1c v porovnání s
placebem. Průměrné placebem korigované snížení HbA1c bylo o -0,76% z průměrné výchozí
hodnoty 8,8%.

24týdenní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie byla provedena u
449 pacientů s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost vildagliptinu (v dávce 50 mg dvakrát
denně) v kombinaci se stabilní dávkou bazálního inzulinu nebo kombinovaného inzulinu
(průměrná denní dávka 41 jednotek), při současném užívání metforminu (N = 276) nebo bez
současného užívání metforminu (N = 173). Vildagliptin v kombinaci s inzulinem významně
snížil HbA1c v porovnání s placebem. V celkové populaci bylo placebem korigované průměrné
snížení o -0,72% HbA1c z průměrné výchozí hodnoty HbA1c 8,8%. V podskupině léčené
inzulinem se současným užíváním metforminu bylo placebem korigované průměrné snížení
HbA1c o -0,63% a v podskupině léčené inzulinem bez současného užívání metfominu bylo
placebem korigované průměrné snížení HbA1c o -0,84%. Četnost výskytu hypoglykemie v
celkové populaci byla 8,4% ve skupině s vildagliptinem a 7,2% v placebo skupině. U pacientů
užívajících vildagliptin nebyl pozorován téměř žádný nárůst hmotnosti (+0,2 kg), zatímco u
pacientů užívajících placebo byl pozorován úbytek hmotnosti (-0,7 kg).

V další 24týdenní studii u pacientů s pokročilejším diabetem typu 2, který není odpovídajícím
způsobem kompenzován inzulinem (krátkodobým a dlouhodobým, průměrná dávka inzulinu IU/den), bylo průměrné snížení hodnoty HbA1c u vildagliptinu (v dávce 50 mg dvakrát denně)
přidaného k inzulinu významně větší než u placeba s inzulinem (0,5% oproti 0,2%). Četnost
výskytu hypoglykemie byla nižší u skupiny s vildagliptinem než v placebo skupině (22,9%
oproti 29,6%).

V 52týdenní, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené studii, vedené u pacientů s
diabetem typu 2 a městnavým srdečním selháním (NYHA funkční třída I-III) se hodnotil účinek
vildagliptinu 50 mg dvakrát denně (N = 128) v porovnání s placebem (N = 126) na ejekční frakci
levé komory (LVEF). Podávání vildagliptinu nebylo spojeno se změnou funkce levé komory
nebo zhoršením předcházejícího městnavého srdečního selhání. Přisouzené kardiovaskulární
příhody byly celkem vyrovnané. U pacientů se srdečním selháním NYHA třídy III léčených
vildagliptinem bylo o něco víc srdečních příhod v porovnání s placebem. Při počátečním
stanovení kardiovaskulárního rizika však byla porušena rovnováha upřednostňující placebo a
počet příhod byl nízký, což znemožňuje stanovit spolehlivé závěry. Vildagliptin významně
snižuje HbA1c, v porovnání s placebem (rozdíl o 0,6%), z průměrné výchozí hodnoty 7,8% v
15
týdnu 16. V podskupině třídy NYHA III byl pokles HbA1c ve srovnání s placebem nižší (rozdíl
0,3%), ale tento závěr je omezen malým počtem pacientů (n = 44). Výskyt hypoglykemie v
celkové populaci byl 4,7% ve skupině s vildagliptinem a 5,6% ve skupině s placebem.

Kardiovaskulární riziko
Byla provedena metaanalýza nezávisle a prospektivně určených kardiovaskulárních příhod z klinických studií fáze III a IV s monoterapií a kombinovanou terapií, které trvaly více než 2 roky
(průměrná expozice 50 týdnů pro vildagliptin a 49 týdnů pro komparátory), a tato metaanalýza
ukázala, že léčba vildagliptinem nebyla spojena se zvýšením kardiovaskulárního rizika oproti
komparátorům. Kombinovaný cílový parametr určených významných nežádoucích
kardiovaskulárních příhod (MACE - Major Adverse Cardiovascular Events) včetně akutního
infarktu myokardu, cévní mozkové příhody nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin byl podobný
u vildagliptinu versus kombinované aktivní komparátory a placebo [Mantel-Haenszel relativní
riziko (M-H RR) 0,82 (95% CI 0,61-1,11)]. MACE se objevila u 83 z 9 599 (0,86 %) pacientů
léčených vildagliptinem a u 85 ze 7 102 (1,20 %) pacientů léčených komparátorem. Hodnocení
každé jednotlivé komponenty MACE neukázalo žádné zvýšení rizika (stejné M-H RR).
Potvrzené příhody srdečního selhání (HF) definované jako srdeční selhání vyžadující
hospitalizaci nebo nově vzniklé srdeční selhání byly hlášeny u 41 (0,43 %) pacientů léčených
vildagliptinem a u 32 (0,45 %) pacientů léčených komparátorem s M-H RR 1,08 (95% CI 0,1,70).

Tabulka 8 Nejdůležitější výsledky účinnosti vildagliptinu u placebem kontrolované studie
s monoterapií a ve studiích kombinované terapie (primární účinnost ITT populace)

Studie
Průměrná
výchozí
hodnota u
HbA1c (%)

Průměr změn
od výchozí
hodnoty u
HbA1c (%) v
týdnu
Placebem- korigované
průměrné změny u
HbA1c (%) v týdnu (95% CI)
Studie monoterapie kontrolovaná placebem
Studie 2301: Vildagliptin mg
dvakrát denně (N = 90)
8,6 -0,8 -0,5* (-0,8, -0,1)
Studie 2384: Vildagliptin mg
dvakrát denně (N = 79)
8,4 -0,7 -0,7* (-1,1, -0,4)
* p< 0,05 srovnání proti placebu

Studie s kombinovanou léčbou

Vildagliptin 50 mg dvakrát
denně
+ metformin (N = 143)
8,4 -0,9 -1,1* (-1,4, -0,8)
Vildagliptin 50 mg denně +
glimepirid (N = 132) 8,5 -0,6 -0,6* (-0,9, -0,4)
Vildagliptin 50 mg dvakrát
denně
+ pioglitazon (N = 136)
8,7 -1,0 -0,7* (-0,9, -0,4)
16
Vildagliptin 50 mg dvakrát
denně
+ metformin + glimepirid
(N = 152)

8,8 -1,0 -0,8* (-1,0, -0,5)
* p< 0,05 srovnání proti placebu + komparátor


Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o odložení povinnosti předložit výsledky studií
s referenčním přípravkem obsahujícím vildagliptin u jedné nebo více podskupin pediatrické
populace s diabetes mellitus typu 2 (informace o použití u dětí viz bod 4.2).