Melkart duo Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léky užívané při léčbě diabetu, kombinace perorálních léků snižujících
hladinu glukózy v krvi, ATC kód: A10BD

Mechanismus účinku

Melkart Duo obsahuje antihyperglykemické látky s doplňujícím se mechanismem účinku, aby
došlo ke zlepšení kontroly glykemie u pacientů s diabetem typu 2: vildagliptin, který patří do
skupiny stimulátorů buněk ostrůvků, a metformin hydrochlorid, který patří do skupiny biguanidů.

Vildagliptin, člen skupiny látek zlepšujících činnost ostrůvků, je účinným a selektivním inhibitorem
enzymu dipeptidyl-peptidase-4 (DPP-4). Metformin působí primárně snížení produkce endogenní
glukózy v játrech.

Farmakodynamické účinky

Vildagliptin
Vildagliptin primárně působí inhibičně na enzym DPP-4, který je zodpovědný za degradaci
inkretinových hormonů GLP-1 (glukanon-like-peptid-1) a GIP (glukózo-dependentní inzulinotropní
polypeptid).

Podání vildagliptinu vede k rychlé a kompletní inhibici účinku DPP-4 s následným zvýšením
endogenních hladin inkretinových hormonů GLP-1 a GIP, nalačno i po příjmu potravy.

Zvýšením endogenních hladin inkretinových hormonů zvyšuje vildagliptin citlivost beta buněk ke
glukóze s výsledným zlepšením sekrece glukózo-dependentního inzulinu. Léčba vildagliptinem
dávkami 50-100 mg denně u pacientů s diabetem typu 2 významně zlepšuje markery funkce beta
buněk včetně HOMA-β (Homeostasis Model Assessment–β), poměr proinzulinu a inzulinu a měření
odpovědi beta buněk na základě častého provádění zátěžových potravinových testů. U nediabetických
jedinců (s normální glykemií) vildagliptin nestimuluje sekreci inzulinu, ani nesnižuje hladiny glukózy.

Zvýšením hladin endogenního GLP-1 vildagliptin také zvyšuje senzitivitu alfa buněk ke glukóze s
výslednou sekrecí glukagonu, která více odpovídá hladině glukózy.

Větší zvýšení poměru inzulin/glukagon během hyperglykemie, způsobené zvýšením hladin
inkretinového hormonu, snižuje nalačno a po jídle produkci glukózy v játrech s následným snížením
glykemie.

Známý účinek zvýšených hladin GLP-1, které zpomalují vyprazdňování žaludku, není pozorován při
léčbě vildagliptinem.

Metformin
Metformin je biguanid s antihyperglykemickými účinky, snižuje jak bazální tak i postprandiální
glykemii. Nestimuluje sekreci inzulinu, a proto nevyvolává hypoglykemii ani nezvyšuje hmotnost.

Metformin může působit na snížení glykemie třemi mechanismy:
- snížením tvorby glukózy v játrech inhibicí glukoneogeneze a glykogenolýzy;
- ve svalech, mírným zvýšením citlivosti na inzulin, zlepšením vychytávání a utilizace glukózy v
periferních tkáních;
- zpomalením absorpce glukózy ze střeva.
Metformin, působením na glykogensyntházu, stimuluje intracelulární tvorbu glykogenu a zvyšuje
transportní kapacitu specifických membránových glukózových přenašečů (GLUT-1 a GLUT-4).

U lidí má metformin příznivý vliv na lipidový metabolismus, a to nezávisle na účinku na glykemii.
Toto bylo prokázáno v terapeutických dávkách v kontrolovaných, střednědobých a dlouhodobých
klinických studiích: metformin snižuje sérové hladiny celkového cholesterolu, LDL cholesterolu a
triglyceridů.


Prospektivní randomizovaná UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) prokázala dlouhodobý přínos
intenzivní kompenzace hladiny glukózy v krvi u pacientů s diabetem typu 2. Analýza výsledků u
pacientů s nadváhou léčených metforminem po selhání samotné diety prokázala:
- významné snížení absolutního rizika jakékoli komplikace související s diabetem ve skupině
pacientů léčených metforminem (29,8 příhod/1 000 pacientů a rok) ve srovnání se samotnou
dietou (43,3 příhod/1 000 pacientů a rok), p=0,0023 a oproti skupinám léčených derivátem
sulfonylurey nebo monoterapií inzulinem (40,1 příhod/1 000 pacientů a rok), p=0,0034;
- významné snížení absolutního rizika s diabetem související mortality: metformin
7,5 příhod/1 000 pacientů a rok, dieta samotná 12,7 příhod/1 000 pacientů a rok, p=0,017;
- významné snížení absolutního rizika celkové mortality: metformin 13,5 příhod/1 000 pacientů a
rok versus samotná dieta 20,6 příhod/1 000 pacientů a rok (p=0,011) a oproti skupinám
léčených derivátem sulfonylurey nebo monoterapií inzulinem 18,9 příhod/1 000 pacientů a rok
(p=0,021);
- významné snížení absolutního rizika infarktu myokardu: metformin 11 příhod/1 000 pacientů a
rok, samotná dieta 18 příhod/1 000 pacientů a rok (p=0,01).

Klinická účinnost a bezpečnost

Přidání vildagliptinu pacientům, u kterých byla kontrola glykemie nedostatečná během monoterapie
metforminem, vedlo po 6měsíční léčbě k dalšímu statisticky významnému snížení průměru HbA1c
proti placebu (rozdíl mezi skupinami -0,7% po dávce vildagliptinu 50 mg a 1,1% po dávce 100 mg
vildagliptinu). Část pacientů, u kterých bylo dosaženo snížení HbA1c o ≥ 0,7% od výchozí hodnoty
byla signifikantně větší v obou skupinách léčených vildagliptinem s metforminem (46% a 60%) ve
srovnání se skupinou, která dostávala metformin a placebo (20%).

Ve 24týdenní studii byl vildagliptin (v dávce 50 mg dvakrát denně) srovnáván s pioglitazonem (30 mg
jednou denně) u pacientů nedostatečně kompenzovaných na metforminu (průměrná denní dávka: mg). Průměrné snížení od výchozích hodnot HbA1C 8,4% bylo -0,9% při přidání vildagliptinu k
metforminu a -1,0% při přidání pioglitazonu k metforminu. U pacientů užívajících pioglitazon spolu s
metforminem byl pozorován průměrný nárůst hmotnosti o 1,9 kg ve srovnání s 0,3 kg u těch pacientů,
kteří užívali vildagliptin současně s metforminem.

V klinické studii trvající 2 roky byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně) srovnáván s glimepiridem (až
mg/den – průměrná dávka po 2 letech: 4,6 mg) u pacientů léčených metforminem (průměrná denní
dávka: 1894 mg). Po jednom roce bylo průměrné snížení HbA1C -0,4% při kombinaci vildagliptinu a
metforminu a -0,5% při kombinaci glimepiridu a metforminu, ze střední výchozí hodnoty HbA1C
7,3%. Změna tělesné hmotnosti u vildagliptinu byla -0,2 kg oproti +1,6 kg u glimepiridu. Incidence
hypoglykemie byla signifikantně nižší ve skupině vildagliptinu (1,7%) ve srovnání se skupinou
glimepiridu (16,2%). V době hodnocení (2 roky) byl HbA1C v obou léčených skupinách podobný
výchozím hodnotám a změny tělesné hmotnosti a rozdíly výskytu hypoglykemií trvaly.

V klinické studii trvající 52 týdnů byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně) srovnáván s gliklazidem
(průměrná denní dávka: 229,5 mg) u pacientů nedostatečně kompenzovaných na metforminu (dávka
metforminu na začátku léčby 1928 mg/den). Po jednom roce bylo průměrné snížení HbA1C -0,81% při
kombinaci vildagliptinu a metforminu (střední výchozí hodnota HbA1C 8,4%) a -0,85% při kombinaci
gliklazidu a metforminu (střední výchozí hodnota HbA1C 8,5%); bylo dosaženo statistické non-
inferiority (95% CI -0,11 – 0,20). Změna tělesné hmotnosti při podávání vildagliptinu byla +0,1 kg v
porovnání se zvýšením tělesné hmotnosti o +1,4 kg u gliklazidu.

V klinické studii trvající 24 týdnů byla jako počáteční léčba u dosud farmakologicky neléčených
pacientů hodnocena účinnost fixní kombinace dávek vildagliptinu a metforminu (postupně titrovaných
do dávky 50 mg/500 mg dvakrát denně nebo 50 mg/1000 mg dvakrát denně). Vildagliptin/metformin
50 mg/1000 mg dvakrát denně redukovaly HbA1C o -1,82%, vildagliptin/metformin 50 mg/500 mg

dvakrát denně o -1,61%, metformin 1000 mg dvakrát denně o -1,36% a vildagliptin 50 mg dvakrát
denně o -1,09% ze střední výchozí hodnoty HbA1C 8,6%. Pokles HbA1C pozorovaný u pacientů
s výchozí hodnotou ≥ 10,0% byl vyšší.

24týdenní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie byla provedena u pacientů s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost vildagliptinu (v dávce 50 mg dvakrát denně) v
kombinaci s metforminem (≥1500 mg denně) a glimepiridem (≥4 mg denně). Vildagliptin v kombinaci
s metforminem a glimepiridem výrazně snížil HbA1c v porovnání s placebem. Průměrné placebem
korigované snížení HbA1c bylo o -0,76% z průměrné výchozí hodnoty 8,8%.

24týdenní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie byla provedena u pacientů s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost vildagliptinu (v dávce 50 mg dvakrát denně) v
kombinaci se stabilní dávkou bazálního inzulinu nebo kombinovaného inzulinu (průměrná denní
dávka 41 jednotek), při současném užívání metforminu (N=276) nebo bez současného užívání
metforminu (N=173). Vildagliptin v kombinaci s inzulinem významně snížil HbA1c v porovnání s
placebem. V celkové populaci bylo placebem korigované průměrné snížení o -0,72% HbA1c z
průměrné výchozí hodnoty HbA1c 8,8%. V podskupině léčené inzulinem se současným užíváním
metforminu bylo placebem korigované průměrné snížení HbA1c o -0,63% a v podskupině léčené
inzulinem bez současného užívání metfominu bylo placebem korigované průměrné snížení HbA1c o -
0,84%. Četnost výskytu hypoglykemie v celkové populaci byla 8,4% ve skupině s vildagliptinem a
7,2% v placebo skupině. U pacientů užívajících vildagliptin nebyl pozorován téměř žádný nárůst
hmotnosti (+0,2 kg), zatímco u pacientů užívajících placebo byl pozorován úbytek hmotnosti (-0,kg).

V další 24týdenní studii u pacientů s pokročilejším diabetem typu 2, který není odpovídajícím
způsobem kompenzován inzulinem (krátkodobým a dlouhodobým, průměrná dávka inzulinu
80 IU/den), bylo průměrné snížení hodnoty HbA1c u vildagliptinu (v dávce 50 mg dvakrát
denně) přidaného k inzulinu významně větší než u placeba s inzulinem (0,5% oproti 0,2%).
Četnost výskytu hypoglykemie byla nižší u skupiny s vildagliptinem než v placebo skupině
(22,9% oproti 29,6%).

Kardiovaskulární riziko
Byla provedena metaanalýza nezávisle a prospektivně určených kardiovaskulárních příhod z klinických studií fáze III a IV s monoterapií a kombinovanou terapií, které trvaly více než 2 roky
(průměrná expozice 50 týdnů pro vildagliptin a 49 týdnů pro komparátory), a tato metaanalýza ukázala, že
léčba vildagliptinem nebyla spojena se zvýšením kardiovaskulárního rizika oproti komparátorům.
Kombinovaný cílový parametr určených významných nežádoucích kardiovaskulárních příhod (MACE -
Major Adverse Cardiovascular Events) včetně akutního infarktu myokardu, cévní mozkové příhody nebo
úmrtí z kardiovaskulárních příčin byl podobný u vildagliptinu versus kombinované aktivní komparátory a
placebo [Mantel-Haenszel relativní riziko (M-H RR) 0,82 (95% CI 0,61-1,11)]. MACE se objevila u 83 z 599 (0,86 %) pacientů léčených vildagliptinem a u 85 ze 7 102 (1,20 %) pacientů léčených
komparátorem. Hodnocení každé jednotlivé komponenty MACE neukázalo žádné zvýšení rizika
(stejné M-H RR). Potvrzené příhody srdečního selhání (HF) definované jako srdeční selhání
vyžadující hospitalizaci nebo nově vzniklé srdeční selhání byly hlášeny u 41 (0,43 %) pacientů
léčených vildagliptinem a u 32 (0,45 %) pacientů léčených komparátorem s M-H RR 1,08 (95% CI
0,68-1,70).

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem vildagliptin v kombinaci s metforminem u všech podskupin pediatrické populace s
diabetes mellitus typu 2 (informace o použití u dětí viz bod 4.2).