Maloo Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Drospirenon

Absorpce

Perorálně podaný drospirenon je rychle a téměř úplně absorbován. Maximální koncentrace aktivní
látky v séru, asi 38 ng/ml, je dosaženo za asi 1-2 hodiny po požití. Biologická dostupnost je mezi a 85 %. Současné požití potravy nemá vliv na biologickou dostupnost drospirenonu.


Distribuce

Po perorálním podání se hodnota drospirenonu v séru snižuje s terminálním poločasem 31 hodin.
Drospirenon je vázán na sérový albumin a neváže se na pohlavní hormony vážící globulin (SHBG)
ani na kortikosteroidyvážící globulin (CBG). Jen 3 – 5 % celkové sérové koncentrace léčivé látky je
přítomno ve formě volného steroidu. Zvýšení SHBG vyvolané ethinylestradiolem neovlivňuje vazbu
drospirenonu na sérový protein. Průměrný zdánlivý objem distribuce drospirenonu je 3,7 ± 1,2 l/kg.

Biotransformace

Po perorálním podání je drospirenon extenzivně metabolizován. Hlavními metabolity v plazmě jsou
kyselá forma drospirenonu vzniklá otevřením laktonového kruhu a 4,5-dihydro-drospirenon-3-sulfát,
tvořené redukcí a následnou sulfatací. Drospirenon je také předmětem oxidativního metabolismu
katalyzovaného CYP3A4.

In vitro má drospirenon schopnost slabě až středně silně inhibovat enzymy CYP1A1, CYP2C9,
CYP2C19 a CYP3A4 cytochromu P450.


Eliminace

Rychlost metabolické clearance drospirenonu ze séra je 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. Drospirenon je
vylučován pouze ve stopovém množství v nezměněné formě. Metabolity drospirenonu se vylučují
stolicí a močí ve vylučovacím poměru asi 1,2 až 1,4. Poločas vylučování metabolitů močí a stolicí je
asi 40 hodin.

Rovnovážný stav

Během cyklu užívání jsou maximální ustálené koncentrace drospirenonu v séru kolem 70 ng/ml
dosaženy asi po 8 dnech užívání. Sérové hodnoty drospirenonu se akumulují přibližně faktorem jako důsledek poměru konečného poločasu a dávkovacího intervalu.

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin

Hodnoty drospirenonu v rovnovážném stavu u žen s lehkým poškozením ledvin (clearance kreatininu
CLcr 50-80 mL/min) byly srovnatelné s hodnotami u žen s normální ledvinovou finkcí. Sérové
hodnoty drospirenonu byly v průměru o 37 % vyšší u žen s mírným ledvinovým poškozením (CLcr
30 – 50 mL/min) než u žen s normální ledvinovou funkcí. Užívání drospirenonu bylo také dobře
tolerováno ženami s lehkým až mírným postižením ledvin. Užívání drospirenonu nevykázalo žádný
klinicky významný vliv na koncentraci draslíku v séru.

Porucha funkce jater

Ve studii s jednou dávkou se perorální clearance (CL/F) snížila asi o 50 % u dobrovolnic se středně
závažnou poruchou funkce jater v porovnání s ženami s normální funkcí jater. Pozorované snížení
clearance drospirenonu u dobrovolnic se středně závažnou poruchou funkce jater nevedlo k žádnému
zřetelnému rozdílu v koncentracích sérového draslíku. Dokonce i za přítomnosti diabetu a současné
léčby spironolaktonem (dva faktory, které predisponují pacienta k hyperkalemii) nebyl pozorován
vzrůst v koncentraci sérového draslíku nad horní limit normálního rozpětí. Z toho je možno vyvodit,

že je drospirenon dobře tolerovaný pacienty s lehkým a mírným poškozením jater (Child-Pugh B).

Etnické skupiny

Nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní rozdíly ve farmakokinetice drospirenonu a
ethinylestradiolu mezi japonskými a bílými ženami.

• Ethinylestradiol

Absorpce

Po perorálním podání je ethinylestradiol rychle a kompletně vstřebán. Po podání jedné perorální dávky
je maximální plazmatické koncentrace 33 pg/ml dosaženo za 1-2 hodiny po podání. Absolutní
biologická dostupnost, jenž je výsledkem pre-systémové konjugace a efektu prvního průchodu, činí
asi 60 %. Současný příjem potravy redukuje biologickou dostupnost ethinylestradiolu asi u 25 %
subjektů, kterým byl podán, zatímco žádná změna nebyla pozorována u ostatních.

Distribuce

Hladiny sérového ethinylestradiolu se snižují ve dvou fázích: terminální dispoziční fáze je pak
charakterizována poločasem asi 24 hodin. Ethinylestradiol se váže vysoce, ale nespecificky, na sérový
albumin (asi 98,5 %) a indukuje vzestup sérových koncentracích SHBG a CBG (kortikoid-vážící
protein). Zdánlivý objem distribuce byl určen asi na 5 l/kg.


Biotransformace

Ethinylestradiol podléhá významnému metabolismu prvního průchodu v tenkém střevě a játrech.
Ethinylestradiol je primárně metabolizován aromatickou hydroxylací, vzniká však velké množství
různých hydroxylovaných a metylovaných metabolitů, které jsou přítomny jako volné metabolity
nebo jako konjugáty s glukuronidy a sulfáty. Metabolická clearance ethinylestradiolu je kolem ml/min/kg.

In vitro je ethinylestradiol reverzibilním inhibitorem CYP2C19, CYP1A1 a CYP1A2 a pevně vázaný
inhibitor CYP3A4/5, CYP2C8 a CYP2J2.


Eliminace

Ethinylestradiol není vylučován v nezměněné podobě ve významném množství. Metabolity
ethinylestradiolu jsou vylučovány v poměru močí a žlučí 4:6. Poločas vylučování metabolitů je asi den.

Rovnovnážný stav

Rovnovážného stavu je dosaženo během druhé poloviny léčebného cyklu a sérové hladiny
ethinylestradiolu se kumulují faktorem od 2,0 až 2,3.