Maitalon Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

• Drospirenon
Absorpce
Perorálně podaný drospirenon je rychle a téměř úplně absorbován. Maximální koncentrace léčivé látky
v séru - asi 38 ng/ml - je dosaženo za přibližně 1 - 2 hodiny po jednorázovém podání. Biologická
dostupnost drospirenonu je 76 - 85 %. Na biologickou dostupnost drospirenonu nemá žádný vliv
současné požití potravy.

Distribuce
17

Po perorálním podání klesá sérová hladina drospirenonu ve dvou fázích s konečným poločasem hodin. Drospirenon je vázán na sérový albumin, není vázán na pohlavní hormony vážící globulin
(SHBG) ani na kortikosteroidy vážící globulin (CBG). Jen 3 - 5 % celkové sérové koncentrace léčivé
látky je přítomno ve formě volného steroidu. Ethinylestradiolem indukované zvýšení SHBG neovlivňuje
vazbu drospirenonu na sérové proteiny. Průměrný distribuční objem drospirenonu je 3,7 ± 1,2 l/kg.

Biotransformace
Drospirenon je po perorálním podání kompletně metabolizován. Nejdůležitějšími metabolity v plasmě
jsou kyselá forma drospirenonu vzniklá otevřením laktonového kruhu a 4,5-dihydro-drospirenon-sulfát vznikající redukcí a následnou sulfatací. Drospirenon podléhá také oxidativnímu metabolismu
katalyzovanému CYP3A4.
Drospirenon je in vitro schopen mírně až středně silně inhibovat enzymy cytochromu P450 CYP1A1,
CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4.

Eliminace
Rychlost metabolické clearance drospirenonu ze séra je 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. Drospirenon je vylučován
v nezměněné formě pouze ve stopovém množství. Jeho metabolity jsou vylučovány stolicí a močí v
poměru 1,2 až 1,4. Poločas vylučování metabolitů močí a stolicí je asi 40 hodin.

Rovnovážný stav
Během léčebného cyklu je maximální koncentrace drospirenonu v rovnovážném stavu okolo 70 ng/ml
dosaženo přibližně po 8 dnech léčby. Hladiny drospirenonu v séru se akumulují přibližně faktorem 3 v
důsledku poměru konečného poločasu a dávkovacího intervalu.

Zvláštní skupiny populace

Vliv poruchy funkce ledvin
Hladiny drospirenonu v ustáleném stavu u žen s mírnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu
CLcr, 50-80 ml/min) byly srovnatelné s ženami, jejichž funkce ledvin byla normální. U žen se středně
závažnou poruchou funkce ledvin (CLcr 30-50 ml/min) byly hladiny drospirenonu v průměru o 37%
vyšší ve srovnání s ženami s normální funkcí ledvin. Léčba drospirenonem u žen s mírnou až středně
těžkou poruchou funkce ledvin byla také dobře tolerována. Léčba drospirenonem nevykazovala žádný
klinicky významný účinek na koncentrace draslíku v séru.

Vliv poruchy funkce jater
Ve studii s jednorázovým podáním byl u dobrovolnic se středně závažnou poruchou funkce jater
pozorován 50% pokles perorální clearance (CL/F) ve srovnání s ženami s normální funkcí jater.
Pozorovaný pokles clearance drospirenonu u dobrovolnic se středně závažnou poruchou funkce jater ve
srovnání se zdravými se neprojevil jako patrný rozdíl koncentrací draslíku v séru. Dokonce ani za
přítomnosti diabetu a současné léčby spironolaktonem (dva faktory, které predisponují pacienta k
hyperkalemii), nebyl pozorován vzestup draslíku nad hranici rozmezí normálních hodnot.
Lze uzavřít, že léčba drospirenonem je pacientkami s mírnou nebo se středně závažnou poruchou funkce
jater (Child-Pugh B) dobře tolerována.

Etnické skupiny
Nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice drospirenonu a
ethinylestradiolu mezi kavkazskými a japonskými ženami.

18

• Ethinylestradiol
Absorpce
Perorálně podaný ethinylestradiol je rychle a kompletně absorbován. Po podání 30 μg je maximální
sérové koncentrace 100 pg/ml dosaženo během 1 – 2 hodin. Ethinylestradiol podléhá silnému „first-
pass“ efektu, který vykazuje velkou interindividuální variabilitu. Absolutní biologická dostupnost je
okolo 45 %.

Distribuce
Distribuční objem je uváděn kolem 5 l/kg a vazba na proteiny v plasmě přibližně 98 %. Ethinylestradiol
indukuje syntézu SHBG a CBG v játrech. Během léčby 30 μg ethinylestradiolu došlo ke zvýšení
plasmatické koncentrace SHBG ze 70 na přibližně 350 nmol/l. Ethinylestradiol proniká v malém
množství do mateřského mléka (0,02 % dávky).

Biotransformace
Ethinylestradiol podléhá významnému metabolismu prvního průchodu ve střevě a v játrech.
Ethinylestradiol je primárně metabolizován aromatickou hydroxylací, vzniká však velké množství
různých hydroxylovaných a methylovaných metabolitů, které jsou přítomny jako volné metabolity nebo
jako konjugáty s glukuronidy a sulfáty. Metabolická clearance ethinylestradiolu je uváděna kolem ml/min/kg.
Ethinylestradiol je in vitro reverzibilním inhibitorem CYP2C19, CYP1A1 a CYP1A2 a také inhibitorem
mechanismu CYP3A4/5, CYP2C8 a CYP2J2.

Eliminace
Ethinylestradiol není ve významném množství vylučován v nezměněné formě. Metabolity
ethinylestradiolu jsou vylučovány močí a žlučí v poměru 4 : 6. Poločas exkrece metabolitů je asi 1 den.
Eliminační poločas je 20 hodin.

Rovnovážný stav
Rovnovážného stavu je dosaženo během druhé poloviny léčebného cyklu a sérové hladiny
ethinylestradiolu se kumulují faktorem od 1,4 do 2,1.