Litalir Bezpečnost (v těhotenství)

Hydroxykarbamid je jednoznačně genotoxický a je předpokládaným mezidruhovým kancerogenem, což
naznačuje kancerogenní riziko pro člověka.

Hydroxykarbamid působí mutagenně in vitro v buňkách bakterií, plísní, kmene protozoa a v savčích
buňkách. Hydroxykarbamid působí jako klastogen in vitro (buňky křečků, lidské lymfoblasty) a in vivo
(test sesterské chromatidové výměny (SCE assay) u hlodavců, mikrojaderný test na myších).
Hydroxykarbamid způsobuje transformaci buněk hlodavčího zárodku na tumorigenní fenotyp.

Obvyklé dlouhodobé studie hodnotící kancerogenní potenciál hydroxykarbamidu nebyly provedeny.
Avšak, ve srovnání s kontrolní skupinou, intraperitoneální podání dávky 125-250 mg/kg (asi 0,1,2násobek maximální denní doporučené perorální dávky pro člověka odvozené od plochy povrchu těla


(mg/m2)) 3krát týdně po dobu 6 měsíců samicím potkanů zvýšilo incidenci karcinomu prsu u těch samic,
které se dožily 18 měsíců.

Hydroxykarbamid podaný samcům potkanů v dávce 60 mg/kg/den (asi 0,3násobek maximální denní
doporučené perorální dávky pro člověka odvozené od plochy povrchu těla (mg/m2)) způsobil atrofii varlat,
inhibici spermatogeneze a významné snížil schopnost oplodnění samic.

Ve studiích akutní toxicity byly stanoveny hodnoty LD50 hydroxykarbamidu u myší LD50 = 7 330 mg/kg a
u potkanů LD50 = 5 760 mg/kg. Ve studiích subakutní a chronické toxicity na potkanech byly shodnými
patologickými nálezy mírná až středně těžká hypoplazie kostní dřeně, která byla závislá na dávce, stejně
jako plicní kongesce a skvrny na plicích. Při nejvyšších dávkách (1 260 mg/kg/týden po dobu 37 dnů, poté
520 mg/kg/týden po dobu 40 dnů) se vyskytla atrofie varlat s absencí spermatogeneze; u několika zvířat
bylo zaznamenáno poškození jaterních buněk s přeměnou tuků. U psů byly pozorovány konzistentní
nálezy mírného až závažného útlumu kostní dřeně při vyšších dávkách.

Při vyšších dávkách (140-420 mg nebo 140-1 260 mg/kg/týden po 3 nebo 7 dnech každý týden v průběhu
12 týdnů) bylo u psů zaznamenáno zpomalení růstu, mírně snížené hodnoty krevní glukózy a
hemosiderózy v játrech nebo slezině; byla také pozorována reverzibilní inhibice spermatogeneze. U opic
byl zaznamenán útlum kostní dřeně, lymfoidní atrofie sleziny a degenerativní změny v epitelu tenkého a
tlustého střeva. Při vyšších, často letálních, dávkách (400 až 800 mg/kg/den v průběhu 7 až 15 dnů) bylo
pozorováno krvácení a kongesce v plicích, mozku a močovém ústrojí. U některých druhů laboratorních
zvířat byly pozorovány změny srdečního rytmu, krevního tlaku, ortostatická hypotenze, EKG změny,
mírná hemolýza a/nebo methemoglobinemie při dávkování přesahující klinické dávky.