sp.zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

LITALIR 500 mg tvrdé tobolky


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje hydroxycarbamidum 500 mg.

Pomocné látky se známým účinkem
Jedna tvrdá tobolka obsahuje 40,09 mg laktózy a 11,7 mg sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka

Tvrdá želatinová tobolka se spodní částí růžovou, vrchní částí tyrkysově zbarvenou, obsahující bílý
prášek, označená CHP 500 na obou částech tobolky.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

LITALIR je indikován k léčbě chronické myeloidní leukemie (předléčebná fáze a paliativní péče).
LITALIR je indikován také souběžně s radiační terapií k léčbě karcinomu děložního hrdla.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dávkování přípravku LITALIR vychází z pacientovy momentální tělesné hmotnosti anebo z ideální
tělesné hmotnosti - vždy z nižší z obou hodnot.

Dávkování při rezistentní chronické myeloidní leukemii
Kontinuální podávání: podává se denně perorálně 20-30 mg/kg v jediné dávce.

Přiměřená doba pro zjištění účinnosti přípravku u daného pacienta je 6 týdnů léčby. Pokud nastane
zřetelný klinický účinek, terapie má trvale pokračovat. Léčba se musí se přerušit, jestliže počet leukocytů
klesne pod 2 500/mm3 anebo počet trombocytů pod 100 000/mm3. V těchto případech se krevní obraz
zkontroluje po 3 dnech a terapie pokračuje, když se počty elementů vrátí na přijatelné hodnoty. Úprava
krevního obrazu bývá rychlá. Pokud se při kombinaci přípravku LITALIR s ozářením krevní obraz
neupravuje dost rychle, je možné přerušit i ozařování. Pokud se vyvine anemie, dokonce i závažná, může
se upravit bez přerušení terapie.



Dávkování při karcinomu děložního hrdla
Intermitentní podávání: podává se perorálně 80 mg/kg v jedné dávce každý třetí den. Intermitentní
dávkování má výhodu nižší incidence toxických projevů (např. útlum kostní dřeně).

Kontinuální podávání: podává se denně perorálně 20 - 30 mg/kg v jedné dávce.
Podání přípravku LITALIR se má zahájit 7 dní před souběžnou léčbou ozařováním. Pokud je
hydroxykarbamid podáván současně s radioterapií, úprava radiační dávky není obvykle nutná.

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku LITALIR u dětí nebyla stanovena.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Jelikož LITALIR je vylučován ledvinami, u pacientů s poruchami funkce ledvin je třeba jeho dávky
adekvátně snížit. Doporučuje se pečlivé sledování hematologických parametrů.

Pacienti s poruchou funkce jater
Specifické údaje o nutnosti úpravy dávkování u pacientů s poruchami jaterních funkcí nejsou k dispozici.
Doporučuje se pečlivé sledování hematologických parametrů.

Starší pacienti
Mohou být vnímavější k účinkům přípravku LITALIR a mohou vyžadovat nižší dávkování.

Souběžné podávání
Přípravek LITALIR s jinými myelosupresivními léky může vyžadovat úpravu dávkování.
LITALIR se má podávat s opatrností u pacientů, kteří před nedávnou dobou dostávali jiná cytotoxická
chemoterapeutika nebo prodělali extenzivní radiační léčbu (viz body 4.4 a 4.5).
Těžké zažívací potíže, jako je nauzea, zvracení a nechutenství vyplývající z kombinované léčby, se
obvykle upraví po dočasném vysazení přípravku LITALIR.
Bolest nebo diskomfort vyvolaný mukozitidou v ozařované oblasti se obvykle zvládne lokálními
anestetiky nebo perorálně podávanými analgetiky. Při těžké bolestivé reakci je možné LITALIR dočasně
vysadit. Při velmi těžké reakci se může navíc dočasně přerušit i ozařování.

Způsob podání

Speciální instrukce
Jestliže to pacient preferuje, nebo pokud není schopen tobolky polknout, jejich obsah je možné vysypat do
sklenice s vodou a ihned vypít (viz bod 6.6). Některé inertní látky použité jako vehikula v tobolkách se
nemusí rozpustit a plavou na hladině.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Terapii přípravkem LITALIR musí řídit specialista hematolog nebo onkolog, který má také rozhodnout
o případném přerušení terapie nebo o spolupráci s radioterapeutem.

Terapie se nesmí zahájit při depresi kostní dřeně, tzn. při leukopenii (<2 500 buněk/mm³),
trombocytopenii (<100 000/mm3) nebo závažné anemii. LITALIR může vyvolat supresi kostní dřeně;


leukopenie je obvykle první a nejběžnější projev hematotoxicity. Trombocytopenie a anemie se objevují
méně často a bez předchozí leukopenie se vyvinou zřídka. Dřeňový útlum je pravděpodobnější u pacientů,
kteří již prodělali radioterapii, anebo léčení cytotoxickými chemoterapeutiky; v takových případech je
třeba používat LITALIR opatrně. Dřeňový útlum se po vysazení přípravku LITALIR rychle upraví.

U pacientů léčených hydroxykarnbamidem kvůli myeoloproliferativním chorobám byly hlášeny případy
hemolytické anemie. Pacientům, u kterých se vyvine závažná anemie, mají být provedeny laboratorní
testy na hemolýzu. Při potvrzení diagnózy hemolytické anemie se má hydroxykarnbamid vysadit.

Těžkou anemii je nutno upravit ještě před zahájením terapie přípravkem LITALIR.

Na začátku terapie se často objeví abnormity erytrocytů, např. spontánně se upravující megaloblastická
erytropoéza. Morfologické změny se podobají těm u perniciózní anemie, nemají však vztah k nedostatku
vitaminu B12 anebo kyseliny listové. Makrocytóza může zakrýt vedlejší vznik nedostatku kyseliny listové,
a proto se doporučuje pravidelné stanovení sérové koncentrace kyseliny listové. Hydroxykarbamid může
také prodloužit plazmatickou clearance železa a snížit využívání železa erytrocyty; nezdá se však, že by
měnil dobu přežití erytrocytů.

U pacientů, kteří již v minulosti prodělali terapii ozářením, se při podávání přípravku LITALIR může
vyvinout exacerbace postiradiačního erytému.

Fatální i nefatální pankreatitida byla pozorována u HIV-infikovaných pacientů v průběhu léčby
hydroxykarbamidem a didanosinem, s nebo bez stavudinu. Hepatotoxicita a selhání jater s následným
úmrtím byly popsány v průběhu postmarketingového sledování u HIV-infikovaných pacientů léčených
hydroxykarbamidem a jinými antivirovými léky. Fatální jaterní poškození bylo nejčastěji hlášeno u
pacientů léčených kombinací hydroxykarbamid, didanosin a stavudin, a proto je třeba se podávání této
kombinace vyvarovat. Periferní neuropatie, v některých případech i závažná, byla popsána u HIV-
infikovaných pacientů léčených hydroxykarbamidem v kombinaci s antiretrovirovými látkami včetně
didanosinu, s nebo bez stavudinu (viz bod 4.8).

Kožní cévní toxicity včetně cévních ulcerací a gangrény byly popsány u pacientů s myeloproliferativními
chorobami v průběhu léčby hydroxykarbamidem. Tyto cévní toxicity se nejvíce vyskytovaly u pacientů,
kteří byli v minulosti nebo souběžně léčeni interferonem. Vzhledem k potenciálně závažným klinickým
následkům kožních cévních vředů, které byly hlášeny u pacientů s myeloproliferativní chorobou, musí být
při vzniku cévních kožních ulcerací léčba hydroxykarbamidem přerušena a nasazena alternativní
cytostatická terapie dle potřeby.

U pacientů s myeloproliferativními chorobami, jako je polycytemia vera a trombocytemie, dlouhodobě
léčených hydroxykarbamidem byla popsána sekundární leukemie; není známo, zda tento leukogenní efekt
je sekundární ve vztahu k hydroxykarbamidu nebo k základnímu onemocnění. Po dlouhodobé léčbě
hydroxykarbamidem byl také popsán vznik karcinomu kůže.
Pacienty je třeba upozornit, aby chránili kůži před slunečním zářením a pravidelně svou kůži kontrolovali,
zároveň u nich má být prováděn při pravidelných návštěvách u lékaře screening sekundárních malignit.

U pacientů dlouhodobě léčených hydroxykarbamidem byl popsán vznik karcinomu kůže. Pacienty je třeba
upozornit, aby si chránili kůži před slunečním zářením. Dále je třeba, aby si v průběhu léčby a po
přerušení terapie hydroxykarbamidem pravidelně svou kůži sami kontrolovali, a zároveň u nich má být
prováděn při následných běžných návštěvách u lékaře screening sekundárních malignit.

Respirační poruchy


U pacientů, kteří podstoupili léčbu myeloproliferativní neoplazie, byla popsána intersticiální plicní
onemocnění včetně plicní fibrózy, plicní infiltrace, pneumonitidy a alveolitidy/alergické alveolitidy, která
mohou být spojena s fatálními následky. Pacienta, u kterého se vyvine pyrexie, kašel, dyspnoe či jiné
respirační příznaky, je třeba pozorně sledovat, vyšetřit a léčit. Řešení plicních příhod bývá spojeno s
okamžitým přerušením užívání hydroxykarbamidu a léčbou kortikosteroidy (viz bod 4.8).

Hypersenzitivita
Poléková horečka: v některých případech byla hlášena vysoká horečka (> 39 °C) vyžadující hospitalizaci,
souběžně s gastrointestinálními, pulmonálními, muskuloskeletálními, hepatobiliárními, dermatologickými
nebo kardiovaskulárními projevy.
Vzplanutí se typicky vyskytlo v průběhu 6 týdnů od zahájení léčby přípravkem LITALIR, ale byly
hlášeny i případy, kdy se vzplanutí polékové horečky vyskytlo i 3 měsíce od začátku terapie.
Ve většině případů došlo k ústupu příznaků horečky během 1-2 dní po vysazení přípravku LITALIR, ale
v některých případech příznaky přetrvávaly i několik dní.
Byl také hlášen současný výskyt výrazného zvýšení hladin CRP, které v zaznamenaných případech
obvykle klesaly k normálu v průběhu několika dní až týdnů po vysazení léčby přípravkem LITALIR.
Po opětovném podání léku se horečka znovu objevila během 24 hodin. Užívání přípravku LITALIR musí
být přerušeno a následně musí být podána antihistaminika, kortikosteroidy a paracetamol, podle uvážení
lékaře.

U pacientů s poruchou renálních funkcí je třeba podávat hydroxykarbamid s opatrností.

Hydroxykarbamid může zvyšovat hladinu kyseliny močové v krvi, což může vyžadovat nutnost úpravy
dávkování urikosurické léčby.

Pacienty je třeba upozornit, aby dodržovali přiměřený příjem tekutin.

Přípravek LITALIR obsahuje 40,09 mg laktózy v jedné tvrdé tobolce. Pacienti se vzácnými dědičnými
problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy
nemají tento přípravek užívat.

Tento léčivý přípravek obsahuje 11,7 mg sodíku v jedné tvrdé tobolce, což odpovídá 0,59 %
doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Souběžné podání hydroxykarbamidu s jinými myelosupresivními léky nebo s ozařováním může zvyšovat
pravděpodobnost vzniku útlumu kostní dřeně a dalších nežádoucích účinků (viz body 4.4 a 4.8).

Prospektivní studie možných interakcí hydroxykarbamidu s jinými léky nebyly provedeny.

Hydroxykarbamid in vitro zřetelně zvyšuje cytotoxickou aktivitu cytarabinu. Nebylo stanoveno, zda tato
interakce vede v klinické praxi k synergické toxicitě nebo zda je potřeba upravit dávku cytarabinu.

Studie prokázaly, že hydroxykarbamid interferuje s enzymy (ureáza, urikáza, laktátdehydrogenáza)
používanými při analytickém stanovení močoviny, kyseliny močové a kyseliny mléčné, což vede k falešně
zvýšeným hodnotám uvedených enzymů u pacientů léčených hydroxykarbamidem.

Současné užívání přípravku LITALIR s vakcínami obsahujícími živý virus může potenciálně vést k
replikaci viru ve vakcíně a/nebo může zvyšovat nežádoucí účinky viru ve vakcíně, protože normální


obranné mechanizmy mohou být v důsledku užívání přípravku LITALIR potlačeny. Očkování živou
vakcínou u pacienta užívajícího LITALIR může mít za následek těžké infekce. Odpověď protilátek
pacienta na vakcíny může být snížena. Je třeba se buď úplně vyhnout podání živých vakcín, nebo vyhledat
odbornou radu lékaře specialisty.
Existuje zvýšené riziko fatálního systémového onemocnění při současném podávání živých vakcín. U
pacientů se sníženou imunitou se nedoporučuje podávat živé vakcíny.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Údaje o podávání hydroxykarbamidu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na
zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). V pokusech na mnoha zvířecích druzích měl
hydroxykarbamid teratogenní účinky. Spektrum účinků následující po expozici hydroxykarbamidu během
těhotenství zahrnuje úmrtí plodu, četné fetální malformace vnitřních orgánů a kostry, opoždění růstu a
funkční deficity.
LITALIR může vyvolat poškození plodu, pokud je podán těhotné ženě. Pokud je LITALIR užíván během
těhotenství nebo pokud pacientka léčená přípravkem LITALIR otěhotní, je třeba ji upozornit na možné
riziko poškození plodu.
Ženy ve fertilním věku užívající LITALIR musí být upozorněny, aby používaly vhodnou antikoncepci.

Kojení
Hydroxykarbamid se vylučuje do lidského mateřského mléka. Kvůli možnému vzniku závažných
nežádoucích účinků u kojeného dítěte se musí učinit rozhodnutí, zda přerušit kojení nebo vysadit
LITALIR, přičemž se musí zvážit důležitost léčby pro matku

Fertilita
Při podávání hydroxykarbamidu mužům je třeba vzít v úvahu možnou atrofii varlat, inhibici
spermatogeneze a významné snížení schopnosti oplodnění (viz bod 5.3).
U mužů byla pozorována, někdy reverzibilní, azoospermie nebo oligospermie. Je třeba informovat muže
o možnosti uchování spermií (kryokonzervace) před zahájením léčby.
Hydroxykarbamid může být genotoxický. Proto se mužům v rámci terapie doporučuje používat bezpečnou
antikoncepci během léčby a ještě nejméně 1 rok po léčbě (viz bod 4.8 Nežádoucí účinky).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Účinek přípravku LITALIR na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyl studován. Jelikož LITALIR může
způsobovat ospalost a mít další vliv na nervovou soustavu, může při jeho užívání dojít k narušení
pozornosti.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky hydroxykarbamidu samotného

Poruchy krve a lymfatického systému: útlum kostní dřeně (leukopenie, anemie, trombocytopenie),
hemolytická anemie (viz bod 4.4).

Gastrointestinální poruchy: stomatitida, anorexie, nauzea, zvracení, průjem a zácpa.

Poruchy kůže a podkožní tkáně: makulopapulózní vyrážka, erytém obličeje, periferní erytém, kožní
ulcerace a kožní změny podobné dermatomyozitidě. Hyperpigmentace, pigmentace nehtů, erytém, atrofie
kůže a nehtů, olupování šupin pokožky, fialové papulky a alopecie byly zaznamenány u některých


pacientů po několika letech dlouhodobé denní udržovací terapie hydroxykarbamidem. Vzácně byla
pozorována alopecie. Vzácně byly také hlášeny kožní nádory.
Kožní vaskulární toxicita včetně vaskulárních ulcerací a gangrény se vyskytly u pacientů s
myeloproliferativními poruchami v průběhu léčby hydroxykarbamidem. Tyto vaskulární projevy toxicity
byly nejčastěji hlášeny u pacientů, kteří v minulosti prodělali léčbu nebo byli souběžně léčeni
interferonem (viz bod 4.4).

Poruchy nervového systému: ospalost, vzácně případy bolesti hlavy, závratě, dezorientace, halucinace a
křeče.
Respirační poruchy: intersticiální plicní onemocnění, pneumonitida, alveolitida, alergická alveolitida,
kašel.

Poruchy ledvin a močových cest: zvýšené sérové hodnoty kyseliny močové, BUN a kreatininu. Dysurie
vzniká málokdy.

Poruchy imunitního systému: systémový a kožní lupus erythematodes.

Vícenásobná vyšetření: může se objevit horečka, třesavka, nauzea, astenie, azoospermie, oligospermie,
zvýšení aktivity jaterních enzymů v plazmě, cholestáza, hepatitida, syndrom nádorového rozpadu. Velice
zřídka se vyvinou akutní pulmonální reakce (difuzní plicní infiltráty/fibróza a dyspnoe). Fatální i nefatální
pankreatitida a hepatotoxicita a závažná periferní neuropatie byly pozorovány u HIV-infikovaných
pacientů v průběhu léčby hydroxykarbamidem v kombinaci s antiretrovirotiky, zejména s didanosinem
spolu se stavudinem. Pacienti léčení hydroxykarbamidem v kombinaci s didanosinem, stavudinem a
indinavirem ve studii ACTG 5025 vykazovali průměrný úbytek CD4 buněk cca 100/mm³ (viz bod 4.4).

Nežádoucí účinky hydroxykarbamidu v kombinaci s ozářením

Nežádoucí účinky při této kombinaci jsou podobné jako po podání samotného hydroxykarbamidu. Jako
první se objevuje útlum kostní dřeně (anemie, leukopenie) a podráždění žaludku. Leukopenie se vyvine
téměř u všech pacientů, léčených kombinací přiměřených dávek hydroxykarbamidu a ozařování. Vzácně
byl pozorován pokles trombocytů (<100 000 mm³), a to obvykle ve spojitosti s leukopenií. LITALIR
může potencovat některé nežádoucí účinky obvykle pozorované u samotného ozáření např. podráždění
žaludku a mukozitidu.

Následující tabulka dle MedDRA databáze obsahuje všechny zaznamenané nežádoucí účinky dle
orgánové klasifikace a jejich frekvenci dle následujících kategorií: velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až
<1/10), méně časté (>1/1000 až <1/100), vzácné (>1/10000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10000) a není
známo (z dostupných údajů nelze určit).

Třídy orgánových systémů Frekvence MedDRA terminologie
Poruchy reprodukčního systému a
prsu
Velmi časté Azoospermie, oligospermie
Infekce a infestace Vzácné Gangréna
Novotvary benigní, maligní a blíže
neurčené (zahrnující cysty a
polypy)
Časté Karcinom kůže
Poruchy krve a lymfatického
systému
Velmi časté Selhání kostní dřeně, pokles CD4 lymfocytů, leukopenie,
trombocytopenie, anemie
Není známo Hemolytická anemie


Poruchy imunitního systému Není známo Hypersenzitivita
Poruchy metabolismu a výživy Velmi časté Anorexie
Vzácné Syndrom nádorového rozpadu
Psychiatrické poruchy Časté Halucinace, dezorientace
Poruchy nervového systému Časté Křeče, závratě, periferní neuropatie, ospalost, bolest hlavy
Cévní poruchy Není známo Hypotenze
Respirační, hrudní a mediastinální
poruchy
Časté Plicní fibróza, plicní infiltrace, dyspnoe
Není známo Intersticiální plicní onemocnění, pneumonitida, alveolitida,
alergická alveolitida, kašel

Gastrointestinální poruchy Velmi časté Pankreatitida1, nauzea, zvracení, průjem, stomatitida, zácpa,
mukozitida, žaludeční potíže, dyspepsie
Poruchy jater a žlučových cest Časté Hepatotoxicita1, zvýšení hodnot jaterních enzymů,
cholestáza, hepatitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi časté



Není známo
Kožní vaskulitida, dermatomyozitida, alopecie, makulo-
papulózní vyrážka, papulózní vyrážka, olupování kůže,
atrofie kůže, kožní vřed, erytém, kožní hyperpigmentace,
choroby nehtů
Pigmentace nehtů
Poruchy ledvin a močových cest Velmi časté Dysurie, zvýšení kreatininu v krvi, zvýšení močoviny v krvi,
zvýšení kyseliny močové v krvi
Poruchy imunitního systému Velmi vzácné Systémový a kožní lupus erythematodes
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace
Velmi časté Pyrexie, astenie, třesavka, malátnost
1Fatální i nefatální pankreatitida a hepatotoxicita byly pozorovány u HIV pacientů v průběhu léčby
hydroxykarbamidem v kombinaci s antiretrovirovými léky, zejména didanosinem spolu se stavudinem.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby
hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 Praha 10, webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

U pacientů, kteří užili několikanásobek doporučené dávky, bylo hlášeno akutní toxické postižení kůže a
sliznic. Byly také pozorovány bolestivost, fialový erytém, edém dlaní a plosek nohou s následným
olupováním šupin kůže, intenzivní generalizovaná hyperpigmentace kůže a stomatitida.
Specifická léčba předávkování se neuvádí. Je nutná okamžitá úprava dávkování a odpovídající terapie
lokálních toxických projevů.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiná cytostatika, ATC kód: L01XX


Není znám přesný mechanismus, kterým hydroxykarbamid vyvolává svůj antineoplastický účinek. Různé
studie na tkáňových kulturách, myších a lidech podporují hypotézu, že hydroxykarbamid inhibuje syntézu
DNA tím, že působí jako inhibitor ribonukleotidreduktázy, aniž by zasahoval do syntézy ribonukleové
kyseliny nebo do syntézy proteinů.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po perorálním podání se hydroxykarbamid dobře absorbuje z trávicího ústrojí. Jeho hladina v séru
dosáhne maximálních koncentrací za 1-4 hodiny po podání. Po podání vyšší dávky jsou pozorovány
nepoměrně vyšší hodnoty maximální koncentrace a plochy pod křivkou (AUC). Nejsou k dispozici žádná
data o vlivu jídla na absorpci hydroxykarbamidu.

Distribuce
Hydroxykarbamid je distribuován rychle a jeho distribuční objem se blíží objemu vody v těle. Poměr
plazmy k ascitu se liší v rozmezí 2:1 až 7,5:1. Hydroxykarbamid je koncentrován v leukocytech a
erytrocytech. Hydroxykarbamid prostupuje hematoencefalickou bariérou.

Biotransformace
Téměř 50 % perorální dávky se metabolizuje způsoby, které nejsou plně objasněny. Jednou z cest je
pravděpodobně jaterní metabolizmus. Jinou minoritní cestou může být degradace na kyselinu
acetohydroxamovou působením ureázy střevních bakterií.

Eliminace
Primární cestou eliminace jsou ledviny a eliminace probíhá kinetikou prvního řádu. U pacientů s
malignitami se ledvinami vyloučí 30-55 % podané dávky.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Protože renální exkrece je jednou z cest eliminace, má se u této populace zvážit snížení dávky. U
dospělých pacientů se srpkovitou anemií byla provedena otevřená, nerandomizovaná, jednodávková,
multicentrická studie ke zhodnocení vlivu renální funkce na farmakokinetiku hydroxykarbamidu.
Studovaným pacientům s normální funkcí ledvin (clearance kreatininu (CrCl) >80 ml/min), lehkou (CrCl
50-80 ml/min) nebo těžkou (CrCl <30 ml/min) poruchou funkce ledvin byla podána jediná perorální
dávka 15 mg/kg s využitím 200mg, 300mg nebo 400mg tablet. Pacientům v terminálním stádiu renálního
poškození (end-stage renal disease, ESRD) byly podány dvě dávky 15 mg/kg v rozmezí 7 dnů; první byla
podána po 4hodinové hemodialýze, druhá před hemodialýzou. U pacientů s clearance kreatininu ledvin. Z těchto výsledků vyplývá, že při léčbě pacientů s renálním poškozením se má zahajovací dávka
hydroxykarbamidu snížit.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Hydroxykarbamid je jednoznačně genotoxický a je předpokládaným mezidruhovým kancerogenem, což
naznačuje kancerogenní riziko pro člověka.

Hydroxykarbamid působí mutagenně in vitro v buňkách bakterií, plísní, kmene protozoa a v savčích
buňkách. Hydroxykarbamid působí jako klastogen in vitro (buňky křečků, lidské lymfoblasty) a in vivo
(test sesterské chromatidové výměny (SCE assay) u hlodavců, mikrojaderný test na myších).
Hydroxykarbamid způsobuje transformaci buněk hlodavčího zárodku na tumorigenní fenotyp.

Obvyklé dlouhodobé studie hodnotící kancerogenní potenciál hydroxykarbamidu nebyly provedeny.
Avšak, ve srovnání s kontrolní skupinou, intraperitoneální podání dávky 125-250 mg/kg (asi 0,1,2násobek maximální denní doporučené perorální dávky pro člověka odvozené od plochy povrchu těla


(mg/m2)) 3krát týdně po dobu 6 měsíců samicím potkanů zvýšilo incidenci karcinomu prsu u těch samic,
které se dožily 18 měsíců.

Hydroxykarbamid podaný samcům potkanů v dávce 60 mg/kg/den (asi 0,3násobek maximální denní
doporučené perorální dávky pro člověka odvozené od plochy povrchu těla (mg/m2)) způsobil atrofii varlat,
inhibici spermatogeneze a významné snížil schopnost oplodnění samic.

Ve studiích akutní toxicity byly stanoveny hodnoty LD50 hydroxykarbamidu u myší LD50 = 7 330 mg/kg a
u potkanů LD50 = 5 760 mg/kg. Ve studiích subakutní a chronické toxicity na potkanech byly shodnými
patologickými nálezy mírná až středně těžká hypoplazie kostní dřeně, která byla závislá na dávce, stejně
jako plicní kongesce a skvrny na plicích. Při nejvyšších dávkách (1 260 mg/kg/týden po dobu 37 dnů, poté
520 mg/kg/týden po dobu 40 dnů) se vyskytla atrofie varlat s absencí spermatogeneze; u několika zvířat
bylo zaznamenáno poškození jaterních buněk s přeměnou tuků. U psů byly pozorovány konzistentní
nálezy mírného až závažného útlumu kostní dřeně při vyšších dávkách.

Při vyšších dávkách (140-420 mg nebo 140-1 260 mg/kg/týden po 3 nebo 7 dnech každý týden v průběhu
12 týdnů) bylo u psů zaznamenáno zpomalení růstu, mírně snížené hodnoty krevní glukózy a
hemosiderózy v játrech nebo slezině; byla také pozorována reverzibilní inhibice spermatogeneze. U opic
byl zaznamenán útlum kostní dřeně, lymfoidní atrofie sleziny a degenerativní změny v epitelu tenkého a
tlustého střeva. Při vyšších, často letálních, dávkách (400 až 800 mg/kg/den v průběhu 7 až 15 dnů) bylo
pozorováno krvácení a kongesce v plicích, mozku a močovém ústrojí. U některých druhů laboratorních
zvířat byly pozorovány změny srdečního rytmu, krevního tlaku, ortostatická hypotenze, EKG změny,
mírná hemolýza a/nebo methemoglobinemie při dávkování přesahující klinické dávky.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky
Kyselina citronová, hydrogenfosforečnan sodný, magnesium-stearát, monohydrát laktózy.

Tobolka
Žlutý oxid železitý, indigokarmín, oxid titaničitý, želatina, sodná sůl erythrosinu, černý inkoust (šelak,
černý oxid železitý, propylenglykol, roztok amoniaku 30%).

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Lahvička z hnědého skla, s Al šroubovacím pojistným uzávěrem a s vatovým tamponem, krabička.

Velikost balení 100 tobolek.



6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Jestliže je to třeba, anebo jestliže si to pacient přeje, není nutné polykat tobolky celé. Jejich obsah je
možno nasypat do sklenice vody a spolu s ní vypít. Přitom určitý podíl obsahu pomocných látek v
tobolkách může zůstat nerozpuštěn, event. plave na vodní hladině.
Pacienti, kteří užívají LITALIR tak, že vysypou obsah tobolky do vody, mají být upozorněni, že je to
účinný přípravek a že s ním musejí zacházet s opatrností. Pacienti musejí zabránit kontaktu prášku s kůží a
se sliznicemi, včetně vdechnutí prášku při otevírání tobolky. Osoby, které neužívají přípravek LITALIR,
nemají být jeho účinkům vystaveny. Na snížení rizika expozice se při manipulaci s přípravkem mají
používat jednorázové rukavice. Před a po kontaktu s lahvičkou nebo tobolkami přípravku LITALIR je
třeba si umýt ruce mýdlem a vodou. Pokud se prášek z tobolek vysype, musí se okamžitě utřít
jednorázovou utěrkou a vyhodit do uzavřené nádoby nebo plastové tašky spolu s prázdnými tobolkami a
musí se zlikvidovat v souladu s místními požadavky.

Aby se minimalizovalo riziko kožní expozice, při zacházení s přípravkem LITALIR vždy používejte
nepropustné rukavice. Toto opatření se týká také všech činností v klinických zařízeních, lékárnách,
skladech a domácích zdravotních zařízeních, a to včetně rozbalování a inspekce, transportu v rámci
zařízení a během přípravy dávky a podání.

Mají být aplikovány postupy ke správné manipulaci a likvidaci protinádorových léčivých přípravků.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH
Ziegelhof 17489 Greifswald
Německo


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

44/652/93–C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 4. 8. Datum posledního prodloužení registrace: 8. 4.

10. DATUM REVIZE TEXTU

12.07.