Linezolid olikla Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Linezolid Olikla obsahuje převážně (s)-linezolid, který je biologicky aktivní a je metabolizován na
inaktivní deriváty.

Absorpce
Linezolid je rychle a výrazně absorbován po perorálním podání. Maximální plazmatické koncentrace
se dosahuje do dvou hodin od podání.
Absolutní biologická dostupnost linezolidu (perorální a intravenózní podání ve zkřížené studii) je
úplná (přibližně 100%).
Absorpce není významně ovlivněna příjmem potravy a absorpce z perorální suspenze je podobná té,
které je dosaženo u potahovaných tablet.
Plazmatické hodnoty Cmax a Cmin linezolidu (průměr a [směrodatná odchylka]) v rovnovážném stavu
po intravenózní dávce 600 mg dvakrát denně byly 15,1 [2,5] mg/l a 3,68 [2,68] mg/l.
V jiné studii po perorálním podání 600 mg dvakrát denně do dosažení rovnovážného stavu byly
zjištěny hodnoty Cmax a Cmin 21,2 [5,8] mg/l a 6,15 [2,94] mg/l.
Rovnovážného stavu se dosahuje druhý den podávání.

Distribuce
Distribuční objem v rovnovážném stavu je u zdravých dospělých kolem 40–50 l a přibližuje se
celkové tělesné vodě. Vazba na plazmatické bílkoviny je přibližně 31 % a nezávisí na koncentraci.
Koncentrace linezolidu byly stanovené v různých tekutinách u určitého počtu zdravých dobrovolníků
po opakovaném podávání. Poměr linezolidu ve slinách a potu k plazmě byl 1,2:1,0 a 0,55:1,00. Poměr
v tekutině postupující po epiteliální výstelce a alveolárních buňkách plic byl 4,5:1,0, případně
0,15:1,0, kdy se měření Cmax uskutečnilo v rovnovážném stavu.
V malých studiích u pacientů s ventrikulo-peritoneálním spojením (shuntem), zejména bez zánětu
mozkových blan, byl po opakovaném podání při Cmax poměr linezolidu v cerebrospinálním moku k
plazmě 0,7:1,0.

Biotransformace
Linezolid se primárně metabolizuje oxidací morfolinového kruhu, přičemž vznikají dva neaktivní
deriváty kyseliny karboxylové s otevřeným kruhem, metabolit kyseliny aminoetoxyoctové (PNU-
142300) a hydroxyetyl glycinu (PNU-142586). Hydroxyethyl glycin (PNU-142586) je hlavním
14 / 17
lidským metabolitem a předpokládá se, že je vytvářen neenzymatickým procesem. Metabolit kyseliny
aminoetoxyoctové (PNU-142300) se vyskytuje méně. Byly popsány i jiné, méně zastoupené inaktivní
metabolity.

Eliminace
Za rovnovážného stavu se linezolid u pacientů s normální funkcí ledvin nebo s mírnou až střední
renální nedostatečností vylučuje převážně močí jako PNU-142586 (40 %), původní látka (30 %) a
PNU-142300 (10 %). Ve stolici prakticky nebyla zjištěna původní látka, zatímco přibližně 6 % a 3 % z
každé dávky se objevuje jako metabolit PNU-142586 a PNU-142300. Eliminační poločas linezolidu je
v průměru 5–7 hodin.
Na extrarenální clearance připadá přibližně 65% z celkové clearance linezolidu. Se zvyšováním dávky
linezolidu se clearance stává mírně nelineární. To je zřejmě způsobeno sníženou renální a extrarenální
clearance při vyšších koncentracích linezolidu. Nicméně rozdíl v clearance je malý a nemá vliv na
zdánlivý eliminační poločas.

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce ledvin
Po podání jednotlivé dávky 600 mg byl pozorován 7-8násobný nárůst expozice dvěma primárním
metabolitům linezolidu v plazmě pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CLcr 30 ml/min).
Nicméně, nárůst AUC původní látky nebyl pozorován. Ačkoliv jsou hlavní metabolity linezolidu do
jisté míry odstranitelné dialýzou, plazmatické hladiny metabolitů po jednotlivé dávce 600 mg jsou po
dialýze stále ještě zřetelně vyšší než jejich koncentrace u pacientů s normální funkcí ledvin nebo
lehkou či středně těžkou poruchou funkce ledvin.
U 24 pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin, z nichž 21 bylo pravidelně hemodialyzováno, nejvyšší
plazmatické koncentrace dvou hlavních metabolitů po několika dnech podávání byly zhruba
desetinásobkem hodnot u pacientů s normální funkcí ledvin. Nejvyšší plazmatické hladiny linezolidu
se nezměnily.

Klinický význam těchto pozorování nebyl stanoven, protože jsou k dispozici pouze omezená
bezpečnostní data (viz body 4.2 a 4.4).

Porucha funkce jater
Dílčí údaje naznačují že farmakokinetika linezolidu, PNU-142586 a PNU-142300 není ovlivněna u
pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater (tj. ChildPugh třída A nebo B).
Farmakokinetika linezolidu u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (tj. Child-Pugh třída C) nebyla
hodnocena. Nicméně poněvadž linezolid je metabolizován neenzymaticky, neočekává se, že by
nedostatečnost jaterních funkcí významně ovlivňovala metabolizmus linezolidu (viz body 4.2 a 4.4).

Pediatrická populace (do 18 let věku)
Dostatečná data o bezpečnosti a účinnosti linezolidu u dětí a dospívajících do 18 let věku nejsou k
dispozici, a proto není doporučeno užití linezolidu v této věkové skupině (viz bod 4.2). Je
zapotřebí provést další klinická hodnocení ke stanovení doporučení bezpečného a účinného
dávkování.
Farmakokinetické studie po jednotlivé a opakované dávce u dětí (1 týden až 12 let věku) svědčí o tom,
že claearance linezolidu (podle tělesné hmotnosti) je větší u dětských pacientů než u dospělých, ale
snižuje se se vzrůstajícím věkem.

U dětí od 1 týdne do 12 let věku podání dávky 10 mg/kg každých 8 hodin vede k expozici přibližující
se hodnotě dosažené u dospělých při dávkování 600 mg dvakrát denně.

U novorozenců do 1 týdne věku během prvního týdne života rapidně narůstá systémová clearance
linezolidu (podle kg tělesné hmotnosti). Z toho důvodu budou mít novorozenci, užívající denní dávku
10 mg/kg každých 8 hodin, největší systémovou expozici v prvním dnu po narození. Nicméně se s
tímto dávkovacím režimem neočekává nadměrná akumulace během prvního týdne života, neboť
clearance rapidně vzrůstá během tohoto období.
15 / 17
U dospívajících (12 až 17 let věku) je farmakokinetika linezolidu obdobná jako u dospělých po dávce
600 mg. Z toho důvodu bude expozice dospívajících při dávkování 600 mg každých 12 hodin obdobná
jako u dospělých užívajících stejnou dávku.

U pediatrických pacientů s ventrikulo-peritoneálním spojením (shuntem), kterým byl podáván
linezolid v dávce 10 mg/kg po 12 hodinách nebo po 8 hodinách, byly pozorovány různé koncentrace
linezolidu v mozkomíšním moku (CSF) po jednorázovém nebo opakovaném podávání linezolidu.
Terapeutické koncentrace nebyly rovnoměrně dosažené nebo nepřetrvávaly rovnoměrně v CSF. Proto
se použití linezolidu v empirické léčbě pediatrických pacientů s infekcemi centrálního nervového
systému nedoporučuje.

Starší pacienti
Farmakokinetika linezolidu není významně ovlivněna u pacientů ve věku 65 let a starších.

Ženy
Ženy mají mírně nižší distribuční objem než muži a průměrná clearance je snížena přibližně o 20 % v
přepočtu na tělesnou hmotnost. Plazmatické koncentrace jsou u žen vyšší, což může být částečně
způsobeno rozdíly v tělesné hmotnosti. Protože se průměrný poločas linezolidu významně neliší u
mužů a žen, neočekává se, že plazmatická koncentrace u žen převýší tu, která je dobře tolerována, a
proto není nutná změna dávkování.