Linezolid krka Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Linezolid obsahuje převážně (s)-linezolid, který je biologicky aktivní a je metabolizován na inaktivní
deriváty.

Absorpce
Linezolid je rychle a výrazně absorbován po perorálním podání. Maximální plazmatické koncentrace
jsou dosaženy do dvou hodin od podání. Absolutní biologická dostupnost linezolidu (perorální
a intravenózní podání ve zkřížené studii) je úplná (přibližně 100%). Absorpce není významně ovlivněna
příjmem potravy a absorpce z perorální suspenze je podobná té, které je dosaženo u potahovaných tablet.
Plazmatické hodnoty Cmax a Cmin linezolidu (průměr a směrodatná odchylka [SD]) v rovnovážném stavu
po intravenózní dávce 600 mg dvakrát denně byly 15,1 [2,5] mg/l a 3,68 [2,68] mg/l.

V jiné studii po perorálním podání 600 mg dvakrát denně do dosažení rovnovážného stavu byly zjištěny
hodnoty Cmax a Cmin 21,2 [5,8] mg/l a 6,15 [2,94] mg/l. Rovnovážného stavu se dosahuje druhý den
podávání.

Distribuce
Distribuční objem v rovnovážném stavu je u zdravých dospělých kolem 40–50 l a přibližuje se celkové
tělesné vodě. Vazba na plazmatické bílkoviny je přibližně 31 % a nezávisí na koncentraci.
Koncentrace linezolidu byly stanovené v různých tekutinách u určitého počtu zdravých dobrovolníků
po opakovaném podávání. Poměr linezolidu ve slinách a potu k plazmě byl 1,2:1,0 a 0,55:1,00. Poměr
v tekutině epiteliální výstelky a alveolárních buňkách plic byl 4,5:1,0 a 0,15:1,00, kdy se měření Cmax
uskutečnilo v rovnovážném stavu. V malé studii u pacientů s ventrikuloperitoneálním spojením
(shuntem), zejména bez zánětu mozkových blan, byl po opakovaném podání při Cmax poměr linezolidu
v cerebrospinálním moku k plazmě 0,7:1,0.

Biotransformace
Linezolid se primárně metabolizuje oxidací morfolinového kruhu, přičemž vznikají především dva
neaktivní deriváty karboxylové kyseliny s otevřeným kruhem, metabolit kyseliny aminoethoxyoctové
(PNU-142300) a hydroxyethylglycinu (PNU-142586). Metabolit hydroxyethylglycinu (PNU-142586)
je hlavním lidským metabolitem a předpokládá se, že je vytvářen neenzymatickým procesem. Metabolit
kyseliny aminoethoxyoctové (PNU-142300) se vyskytuje méně. Byly popsány i jiné, méně zastoupené
inaktivní metabolity.

Eliminace
Za rovnovážného stavu se linezolid u pacientů s normální funkcí ledvin nebo s lehkou až středně těžkou
poruchou funkce ledvin vylučuje převážně močí jako PNU-142586 (40 %), původní látka (30 %)
a PNU-142300 (10 %). Ve stolici prakticky nebyla zjištěna mateřská látka, zatímco přibližně 6 % a 3 %
z každé dávky se objevuje jako metabolit PNU-142586 a PNU-142300. Eliminační poločas linezolidu
je v průměru 5-7 hodin.
Na extrarenální clearance připadá přibližně na 65 % z celkové clearance linezolidu. Se zvyšováním
dávky linezolidu se clearance stává mírně nelineární. To je zřejmě způsobeno sníženou renální
a extrarenální clearance při vyšších koncentracích linezolidu. Nicméně rozdíl v clearance je malý
a nemá vliv na zdánlivý eliminační poločas.

Zvláštní skupiny pacientů
Pacienti s poruchou funkce ledvin: Po podání jednorázové dávky 600 mg byl pozorován 7–8násobný
nárůst expozice dvěma primárním metabolitům linezolidu v plazmě pacientů s těžkou poruchou funkce
ledvin (tj. clearance kreatininu < 30 ml/min). Nicméně, nárůst AUC mateřské látky nebyl pozorován.
Ačkoliv jsou hlavní metabolity linezolidu do jisté míry odstranitelné hemodialýzou, plazmatické hladiny
metabolitů po jednorázové dávce 600 mg jsou po dialýze stále ještě zřetelně vyšší než jejich koncentrace
u pacientů s normální funkcí ledvin nebo mírnou či středně těžkou poruchou funkce ledvin.

U 24 pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin, z nichž 21 pravidelně podstupovalo hemodialýzu,
nejvyšší plazmatické koncentrace dvou hlavních metabolitů po několika dnech podávání byly zhruba

desetinásobkem hodnot u pacientů s normální funkcí ledvin. Nejvyšší plazmatické hladiny linezolidu se
nezměnily.

Klinický význam těchto pozorování nebyl stanoven, protože jsou k dispozici pouze omezené údaje
vztahující se k bezpečnosti (viz body 4.2 a 4.4).

Pacienti s poruchou funkce jater: Omezené údaje naznačují, že farmakokinetika linezolidu, PNU-
142300 a PNU-142586 není ovlivněna u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater (tj.
Child-Pugh třída A nebo B). Farmakokinetika linezolidu u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (tj.
Child-Pugh třída C) nebyla hodnocena. Nicméně, vzhledem k tomu, že je linezolid metabolizován
neenzymaticky, neočekává se, že by porucha jaterních funkcí významně ovlivňovala metabolismus
linezolidu (viz body 4.2 a 4.4).

Pediatrická populace (< 18 let věku): Dostatečné údaje o bezpečnosti a účinnosti linezolidu u dětí
a dospívajících do 18 let věku nejsou k dispozici, a proto není doporučeno použití linezolidu v této
věkové skupině (viz bod 4.2). Je zapotřebí provést další klinické studie ke stanovení doporučení
bezpečného a účinného dávkování. Farmakokinetické studie po jednorázové a opakované dávce u dětí
(1 týden až 12 let věku) svědčí o tom, že clearance linezolidu (podle kg tělesné hmotnosti) je větší
u pediatrických pacientů než u dospělých, ale snižuje se se vzrůstajícím věkem.

U dětí od 1 týdne do 12 let věku podání dávky 10 mg/kg každých 8 hodin denně vede k expozici
přibližující se hodnotě dosažené u dospělých při dávkování 600 mg dvakrát denně.

U novorozenců do 1 týdne věku během prvního týdne života prudce narůstá systémová clearance
linezolidu (podle kg tělesné hmotnosti). Z toho důvodu budou mít novorozenci, užívající denní dávku
10 mg/kg každých 8 hodin, největší systémovou expozici v prvním dnu po narození. Nicméně se s tímto
dávkovacím režimem neočekává nadměrná akumulace během prvního týdne života, neboť clearance
rapidně vzrůstá během tohoto období.

U dospívajících (12 až 17 let věku) je farmakokinetika linezolidu obdobná jako u dospělých po dávce
600 mg. Z toho důvodu bude expozice dospívajících při dávkování 600 mg každých 12 hodin obdobná
jako u dospělých užívajících stejnou dávku.

U pediatrických pacientů s ventrikuloperitoneálním spojením (shuntem), kterým byl podáván linezolid
10 mg/kg po 12 hodinách nebo 8 hodinách, byly pozorovány různé koncentrace linezolidu
v mozkomíšním moku (CSF) po jednorázovém nebo opakovaném podávání linezolidu. Terapeutické
koncentrace nebyly rovnoměrně dosažené nebo nepřetrvávaly rovnoměrně v CSF. Proto použití
linezolidu v empirické léčbě pediatrických pacientů s infekcemi centrálního nervového systému se
nedoporučuje.

Starší pacienti: Farmakokinetika linezolidu není významně ovlivněna u starších pacientů od 65 let věku.

Ženy: Ženy mají mírně nižší distribuční objem než muži a průměrná clearance je snížena přibližně o % v přepočtu na tělesnou hmotnost. Plazmatické koncentrace jsou u žen vyšší, což může být částečně
způsobeno rozdíly v tělesné hmotnosti. Protože se průměrný poločas linezolidu významně neliší u mužů
a žen, neočekává se, že plazmatické koncentrace u žen výrazně převýší tu, která je dobře tolerována, a
proto není nutná změna dávkování.