Libroxar Bezpečnost (v těhotenství)

Kombinace buprenorfinu a naloxonu byla hodnocena ve studiích toxicity akutní a opakované dávky
(až 90 dnů u potkanů) na zvířatech. Nebylo pozorováno žádné synergické zesílení toxicity. Nežádoucí
účinky vycházely ze známé farmakologické aktivity opioidních agonistů a/nebo antagonistů.

Kombinace (4:1) buprenorfin-hydrochloridu a naloxon-hydrochloridu neměla mutagenní účinky testu
bakteriální mutagenity (Amesův test) a nebyla klastogenní v in vitro cytogenetickém testu na lidských
lymfocytech nebo v intravenózním mikronukleárním testu u potkanů.

Reprodukční studie u perorálního podávání buprenorfinu: naloxonu (v poměru 1:1) ukázaly, že
embryonální letalita se objevila u potkanů v přítomnosti maternální toxicity při všech dávkách.
Nejnižší hodnocená dávka představovala jednonásobnou expozici pro buprenorfin a pětinásobnou pro
naloxon při maximální terapeutické dávce u člověka vypočtené v mg/m². U králíků nebyla při
maternálních toxických dávkách pozorována žádná vývojová toxicita. Dále nebyla u potkanů nebo
králíků pozorována žádná teratogenita. S kombinací buprenorfin/naloxon nebyla provedena peri-
/postnatální studie; maternální perorální podávání buprenorfinu ve vysokých dávkách během gestace a
laktace však mělo za následek obtížný porod (možné v důsledku sedativního účinku buprenorfinu),
vysokou neonatální mortalitu a mírné zpoždění vývoje některých neurologických funkcí (povrchová
lateralizace doprava a úleková reakce) u novorozených potkanů.

Podávání buprenorfinu v potravě potkanům v dávkách 500 ppm nebo vyšších vyvolalo snížení fertility
prokázané snížením výskytu březosti. Dávka 100 ppm v potravě (odhadované vystavení přibližně
2,4násobku buprenorfinu při dávce 24 mg kombinace buprenorfin/naloxon u člověka podle AUC,
plasmatické hladiny naloxonu byly pod limitem detekce u potkanů) nevyvolalo žádné nežádoucí
účinky na fertilitu u samic.

Studie karcinogenity kombinace buprenorfin/naloxon byla provedena u potkanů v dávce 7, 30 a 120 mg/kg/den s odhadovanou vícečetnou expozicí 3 až 75krát podle denní dávky pod jazyk u člověka
16 mg přepočtené na mg/m2. U všech dávkovacích skupin bylo pozorováno statisticky významné
zvýšení výskytu benigního testikulárního intersticiálního adenomu (z Leydigových buněk).