Letybo Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Svalová relaxancia, jiná svalová relaxancia, periferně působící látky.
ATC kód: M03AX
Mechanismus účinku
Neurotoxin typu A produkovaný bakteriemi Clostridium botulinum blokuje periferní uvolňování
neurotransmiteru acetylcholinu na presynaptických cholinergních nervových zakončeních
neuromuskulárních spojení štěpením bílkoviny SNAP-25, která je nezbytná pro úspěšné ukládání
a uvolňování acetylcholinu z vezikul umístěných v nervových zakončeních, což vede k denervaci
svalu a chabé obrně.

Po injekci dochází k počáteční rychlé vysokoafinitní vazbě toxinu na specifické receptory buněčného
povrchu. Následuje přenos toxinu přes plazmatickou membránu receptorem zprostředkovanou
endocytózou. Nakonec je toxin uvolněn do cytosolu s progresivní inhibicí uvolňování acetylcholinu.
Klinické projevy se dostaví během 2–3 dnů s maximálním účinkem do 4 týdnů po injekci. K odeznění
účinku obvykle dochází během 3–4 měsíců po injekci, kdy nervová zakončení znovu vyraší a spojí se
s koncovou ploténkou.

Klinické údaje
Bezpečnost a účinnost přípravku Letybo byla zkoumána ve 3 stěžejních, dvojitě zaslepených studiích
fáze 3 (BLESS I, BLESS II a BLESS III), ve kterých byla podána 1 léčba přípravkem Letybo celkem
955 pacientům a placebem celkem 317 pacientům. Kromě toho jsou k dispozici údaje pro
854 pacientů léčených přípravkem Letybo v nezaslepené rozšířené části studií BLESS I a II pro další
až 3 léčby. Podpůrné údaje o glabelárních vráskách pocházejí z programu klinického vývoje
v Koreji, který zahrnuje studii fáze 3 (HG-11-01) u 137 pacientů a studii po uvedení přípravku na trh
(HG-13-02) u 815 pacientů.

Účinnost
Ve studiích BLESS I, BLESS II a BLESS III měli všichni pacienti ve výchozím stavu při maximálním
zamračení středně závažné (27 % pacientů) nebo závažné (73 % pacientů) glabelární vrásky. Letybo
v dávce 20 jednotek významně snížilo závažnost glabelárních vrásek pozorovaných při maximálním
zamračení, jak bylo změřeno zkoušejícím lékařem a zhodnoceno pacientem na 4bodové stupnici
obličejových vrásek (FWS - facial wrinkle scale). Statisticky významné míry odezvy ve prospěch
přípravku Letybo byly pozorovány při použití cílového parametru vyžadujícího 2bodové zlepšení na
FWS. Vysoká míra odezvy ve prospěch přípravku Letybo byla pozorována také při použití klinicky
smysluplné definice odpovědi na dosažení skóre FWS 0 nebo 1 (žádné nebo mírné vrásky) podle
hodnocení zkoušejícího ve 4. týdnu (viz tabulka 2).


Tabulka 2 Míra odezvy od výchozího stavu do 4. týdne při maximálním zamračení na základě
stupnice obličejových vrásek (FWS) ve studiích BLESS I, BLESS II a BLESS III –
Kompletní sada pro analýzu
BLESS I BLESS II BLESS III
Posoudil:
Letybo
(N = 529)
Placebo
(N = 175)
Letybo
(N = 160)
Placebo
(N = 53)
Letybo
(N = 266)
Placebo
(N = 89)
Míra odezvy (n [%]): Snížení skóre FWS ze středně závažného nebo závažného na žádné nebo
mírné (vyžadováno ≥ 2bodové zlepšení)a
Zkoušející
lékař
A pacient
246 (46,5 %)* 0 (0 %) 78 (48,8 %)* 1 (1,9 %) 172 (64,7 %)* 0 (0,0 %)
Zkoušející 348 (65,8 %)* 1 (0,6 %) 120 (75,0 %)* 1 (1,9 %) 209 (78,6 %)* 1 (1,1 %)
Pacient 290 (54,8 %)* 0 (0%) 83 (51,9 %)* 1 (1,9 %) 183 (68,8 %)* 0 (0,0 %)
Míra odezvy (%): Snížení skóre FWS ze středně závažného nebo závažného na žádné nebo
mírnéb
Zkoušející 393 (74,3 %)* 3 (1,7 %) 136 (85,0 %)* 2 (3,8 %) 218 (82,0 %)* 1 (1,1 %)
* hodnota p < 0,001 pro Cochranův–Mantelův–Haenszelův test pro rozdíl mezi přípravkem Letybo
a placebem; N: počet randomizovaných pacientů, n: počet respondentů
a Primární cílový parametr účinnosti
b Post-hoc analýza
Celkem 38,3 % subjektů léčených přípravkem Letybo vykázalo podle hodnocení zkoušejícího
3bodové zlepšení závažnosti vrásek z výchozí hodnoty závažných vrásek (FWS stupeň 3) na žádné
vrásky (FWS stupeň 0) ve 4. týdnu.

Zlepšení glabelárních vrásek (na základě zlepšení o ≥ 2bodové snížení skóre FWS při maximálním
zamračení na základě hodnocení subjektu i zkoušejícího) začalo během jednoho týdne po injekci
a dosáhlo maximálního účinku během druhého týdne po injekci. Dobu trvání účinku lze považovat za
12 až 16 týdnů (viz obrázek 1).


Obrázek 1 Časový průběh míry odezvy (≥ 2bodové zlepšení FWS požadované jak podle
hodnocení subjektu, tak zkoušejícího) během 1. cyklu pro aktivní léčbu oproti
placebu ve stěžejních studiích BLESS

Kompozitní cílový parametr
Míra odezvy na léčbu
BLESS I Letybo
BLESS I placebo
BLESS II Letybo
BLESS II placebo
BLESS III Letybo
BLESS III placebo
VÝCHOZÍ STAV TÝDEN TÝDEN TÝDEN TÝDEN TÝDEN
Návštěva během 1. cyklu

Bylo možné prokázat, že míra odpovědi ≥ 1bodové snížení skóre FWS v klidovém stavu byla
statisticky významně vyšší ve skupině, které byl aplikován přípravek Letybo, ve srovnání se skupinou
s placebem: Čtyři týdny po injekci vyšetřovatelé vyhodnotili, že u 63,1 %, 59,4 % a 61,3 % pacientů
léčených přípravkem Letybo a u 15,4 %, 5,7 % a 9,0 % pacientů léčených placebem došlo ve studiích
BLESS I, BLESS II a BLESS III ke zlepšení FWS v klidovém stavu o ≥ 1 bod (hodnota p pro rozdíly
v léčbě byla < 0,001 pro všechny studie).

Dlouhodobá otevřená data s opakovanými dávkami potvrdila, že míra odezvy po druhé, třetí a čtvrté
léčbě přípravkem Letybo během ročního období studie zůstala vysoká, i když na základě návrhu
studie zahrnovaly cykly opakované léčby určité zkreslení směrem ke stavu bez odezvy.

Podle nově vyvinuté modifikované škály kvality života s glabelárními vráskami Skindex-16 zažívalo
ve výchozím stavu více než 85 % pacientů vstupujících do studií středně závažný nebo závažný
negativní psychologický dopad způsobený glabelárními vráskami, zatímco asi 15 % pacientů uvedlo
mírný dopad.

U pacientů, kterým byl aplikován přípravek Letybo, bylo pozorováno výrazné zlepšení
psychologického dopadu ve srovnání s pacienty, kterým bylo aplikováno placebo, jak bylo změřeno
pomocí modifikované škály kvality života s glabelárními liniemi Skindex-16.

Byly zaznamenány obecně příznivé kosmetické výsledky uváděné pacienty a také vysoká míra
spokojenosti s výsledkem.

Bezpečnost

Během dvojitě zaslepené léčby ve studiích BLESS I, BLESS II a BLESS III se u 33 (3,5 %) pacientů
objevily nežádoucí příhody související s léčbou (TEAE) považované za přinejmenším pravděpodobně
související s přípravkem Letybo a 8 (2,5 %) pacientů prodělalo TEAE považované za přinejmenším
pravděpodobně související s léčbou placebem. Během otevřené léčby se u 46 (5,4 %) pacientů
vyskytly TEAE, které jsou považovány za přinejmenším pravděpodobně související s léčbou
přípravkem Letybo (u až 3 léčebných cyklů). Žádná z těchto souvisejících nežádoucích příhod (AE)
nebyla považována za závažnou. Výsledky byly v souladu s podpůrnou studií glabelárních vrásek
fáze 3 HG-11-01.

Ve studiích BLESS I, BLESS II a BLESS III byla tvorba protilátek hodnocena před každou aplikací,
týdny po každé aplikaci a při závěrečné návštěvě ve studii. Po aplikaci přípravku Letybo nebyly
u žádného pacienta detekovány žádné neutralizační protilátky.

Údaje po uvedení přípravku na trh
Údaje po uvedení přípravku na trh, včetně údajů ze studie glabelárních vrásek po uvedení přípravku
na trh (HG-13-02) u 815 pacientů, jsou v souladu s údaji pozorovanými v klinických studiích.

Populace pokročilejšího věku
Ve studiích BLESS I, BLESS II a BLESS III bylo při screeningu celkem 152/1272 (11,91 %)
pacientů ≥ 65 let. Žádný pacient nebyl starší než 75 let. Kompozitní míra odpovědi ve 4. týdnu
(primární cílový parametr) u pacientů užívajících přípravek Letybo byla nižší u pacientů ≥ 65 let při
46/118 (39,0 %) než u pacientů < 65 let při 450/839 (53,6 %) ve studiích BLESS I, BLESS II
a BLESS III dohromady. Neobjevily se žádné velké rozdíly v celkovém počtu pacientů s TEAE
považovanými za související s dvojitě zaslepenou léčbou přípravkem Letybo ve všech 3 studiích
dohromady (3,7 % a 1,7 % u pacientů ve věku < 65 let a ≥ 65 let, když byly zvažovány TEAE
související s léčivým přípravkem nebo injekčním postupem).


Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Letybo u všech podskupin pediatrické populace pro léčbu svalových vrásek (informace
o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).