Letrozol teva pharma Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Hormonální léčiva používaná v onkologii. Antagonisté hormonů a
příbuzná léčiva: inhibitory aromatázy, ATC kód: L02BG04

Farmakodynamické účinky
V případech, kde je růst nádorové tkáně závislý na přítomnosti estrogenů a kde je použita
endokrinní terapie, je vyloučení stimulačního účinku estrogenů nezbytným předpokladem pro
nádorovou odpověď. U žen v postmenopauze vznikají estrogeny především působením enzymu
aromatázy na nadledvinkové androgeny, primárně na androstendion a testosteron, které jsou tímto
enzymem konvertovány na estron a estradiol. Potlačení biosyntézy estrogenů v periferních
tkáních a nádorové tkáni samotné je proto možné dosáhnout specifickou inhibicí enzymu
aromatázy.

Letrozol je nesteroidní inhibitor aromatázy. Inhibuje enzym aromatázu kompetitivní vazbou na
hem podjednotku cytochromu P450 aromatázy, což vede k redukci biosyntézy estrogenu ve všech
tkáních, ve kterých je přítomen.

U zdravých žen v postmenopauze po jednorázovém podání dávek letrozolu 0,1 mg; 0,5 mg a
2,5 mg poklesla hladina estronu a estradiolu v séru oproti výchozí hodnotě o 75 %, 78 %, resp.
%. Maximálního snížení bylo dosaženo za 48-78 hodin.

U pacientek v postmenopauze s pokročilým karcinomem prsu došlo po denních dávkách
0,1 mg až 5,0 mg ke snížení plazmatické koncentrace estradiolu, estronu a estron sulfátu o 95 % proti výchozí hodnotě u všech léčených pacientek. S dávkami 0,5 mg a vyššími byla většina
hodnot estronu a estron sulfátu pod limitem detekovatelnosti, což znamená, že s těmito dávkami
bylo dosaženo vyšší suprese estrogenu. Suprese estrogenu byla u těchto pacientek udržována po
celou dobu léčby.

Letrozol je vysoce specifický inhibitor aktivity aromatázy. Poškození nadledvinkové
steroidogeneze nebylo pozorováno. U pacientek v postmenopauze léčených denní dávkou
letrozolu 0,1 mg až 5,0 mg nebyly nalezeny klinicky relevantní změny v plazmatických
koncentracích kortizolu, aldosteronu, 11-deoxykortizolu, 17-hydroxyprogesteronu a ACTH nebo
v plazmatické aktivitě reninu. ACTH stimulačním testem, provedeným po 6 a 12 týdnech léčby
letrozolem denními dávkami 0,1 mg; 0,25 mg; 0,5 mg; 1,0 mg; 2,5 mg a 5,0 mg, nebylo zjištěno
jakékoliv snížení produkce aldosteronu a kortizolu, a proto doplňková terapie glukokortikoidy a
mineralokortikoidy není nutná.

Nebyly zaznamenány žádné změny plazmatických koncentrací androgenů (androstendionu a
testosteronu) u zdravých žen v postmenopauze po jednorázovém podání letrozolu v dávkách 0,mg; 0,5 mg a 2,5 mg nebo v plazmatických koncentracích androstendionu u postmenopauzálních
pacientek léčených denními dávkami 0,1 mg až 5,0 mg letrozolu, což znamená, že blokáda
syntézy estrogenů nevede ke kumulaci androgenních prekurzorů. U pacientek léčených
letrozolem nebyly ovlivněny ani plazmatické hladiny LH a FSH ani funkce štítné žlázy, která
byla hodnocena testem vychytávání TSH, T4 a T3.

Adjuvantní léčba
Studie BIG 1-98
BIG 1-98 byla multicentrická, dvojitě zaslepená studie, ve které bylo náhodně zařazeno více než
000 žen v postmenopauze s časným karcinomem prsu s pozitivními hormonálními receptory do
jedné z následujících skupin léčby: A. tamoxifen po dobu 5 let; B. letrozol po dobu 5 let; C.
tamoxifen po dobu 2 let následovaný letrozolem po dobu 3 let; D. letrozol po dobu 2 let
následovaný tamoxifenem po dobu 3 let.

Primárním cílem bylo stanovení přežití bez příznaků (DFS); sekundárními cíli bylo zjištění
období do výskytu vzdálených metastáz (TDM), přežití bez vzdálených metastáz (DDFS),
celkové přežití (OS), přežití bez systémových příznaků (SDFS), invazivního kontralaterálního
karcinomu prsu a období do recidivy karcinomu prsu.

Výsledky účinnosti při mediánu sledování 26 a 60 měsíců
Údaje v tabulce 4 shrnují výsledky primární analýzy (Primary Core Analysis [PCA]) zahrnující
data z ramen monoterapie (skupiny A a B) a ze dvou převáděcích ramen (C a D) při mediánu
trvání léčby 24 měsíců a při mediánu doby sledování 26 měsíců a při mediánu trvání léčby měsíců a mediánu sledování 60 měsíců.
5leté míry DFS byly 84 % pro letrozol a 81,4 % pro tamoxifen.
Tabulka 4 Primární analýza: Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití při
mediánu doby sledování 26 měsíců a při mediánu doby sledování 60 měsíců
(ITT populace)


Primární analýza
Medián sledování 26 měsíců Medián sledování 60 měsíců
Letrozol
N=Tamoxifen
N=HR(95% CI)
P
Letrozol
N=Tamoxifen
N=HR1
(95% CI)
P
Přežití bez
příznaků
onemocnění
(primární) -
příhody
(definované
protokolem2)



0,(0,70;
0,93)
0,

0,(0,77;
0,96)
0,Celkové
přežití
(sekundární)
Počet úmrtí


0,(0,70;
1,06)


0,(0,75;
1,01)
HR = poměr rizika; CI = interval spolehlivosti
Log rank test, stratifikováno dle randomizace a použití chemoterapie (ano/ne)
DFS události: loko-regionální rekurence, vzdálené metastázy, invazivní kontralaterální
karcinom prsu, další (s výjimkou karcinomu prsu) primární malignita, úmrtí z jakékoli
příčiny bez předchozího výskytu karcinomu.

Výsledky při mediánu doby sledování 96 měsíců (pouze ramena s monoterapií)
Analýza ramen s monoterapií (MAA) dlouhodobá aktualizace účinnosti letrozolu v monoterapii v
porovnání s monoterapií tamoxifenem (medián trvání adjuvantní léčby: 5 let) je uvedený v
Tabulce 5.

Tabulka 5 Analýza ramen s monoterapií: Přežití bez příznaků onemocnění a celkové
přežití při mediánu doby sledování 96 měsíců (ITT populace)

Letrozol
N=Tamoxifen
N=2459 Poměr rizika
(95% CI)
P-
hodnota
Přežití bez příznaků onemocnění2

626 698 0,87 (0,78; 0,97) 0,Období do výskytu vzdálených
metastáz

301 342 0,86 (0,74; 1,01) 0,Celkové přežití (sekundární) -
úmrtí

393 436 0,89 (0,77; 1,02) 0,Cenzurovaná analýza DFS3

626 649 0,83 (0,74; 0,92)
Cenzurovaná analýza OS3

393 419 0,81 (0,70; 0,93)
Log rank test, stratifikováno dle randomizace a použití chemoterapie (ano/ne)

DFS události: loko-regionální rekurence, vzdálené metastázy, invazivní kontralaterální
karcinom prsu, další primární malignita (jiná než karcinom prsu), úmrtí z jakékoli příčiny
bez předchozího výskytu karcinomu.
Pozorování v rameni s tamoxifenem cenzurované selektivně v době převodu na letrozol



Analýzy sekvenční léčby (STA)
Analýzy sekvenční léčby (STA) hodnotily druhý primární cíl studie BIG 1-98, zejména zda
fázování tamoxifenu a letrozolu může být účinnější než monoterapie. Nebyly zjištěny významné
rozdíly v DFS, OS, SDFS, nebo DDFS z převodu s ohledem na monoterapii (tabulka 6).

Tabulka 6 Analýzy sekvenční léčby přežití bez příznaků onemocnění s letrozolem jako
počátečním endokrinním agens (STA populace s fázovanou léčbou)

N Počet
událostí1

Poměr
rizika2

(97,5%
konfidenční
interval)

Cox model
P-hodnota

[Letrozol →] Tamoxifen 1460 254 1,03 (0,84; 1,26) 0,Letrozol 1464 249
Definice v protokolu, zahrnuje další primární malignity jiné než karcinom prsu, po
převodu / za dva roky
Upravené použitím chemoterapie

Nebyly zjištěny významné rozdíly v DFS, OS, SDFS nebo DDFS v žádném párovém porovnání
analýz sekvenční léčby od randomizace (Tabulka 7).

Tabulka 7 Analýza sekvenční léčby od randomizace (STA-R) přežití bez příznaků
onemocnění (ITT STA-R populace)

Letrozol → Tamoxifen Letrozol
Počet pacientek 1540 Počet pacientek s výskytem DFS (definice dle
protokolu)
330 Poměr rizik1 (99% CI) 1,04 (0,85; 1,27)
Letrozol → Tamoxifen TamoxifenPočet pacientek 1540 Počet pacientek s výskytem DFS (definice dle
protokolu)
330 Poměr rizik1 (99% CI) 0,92 (0,75; 1,12)
Upravené použitím chemoterapie (ano/ne)
626 (40%) pacientek selektivně převedených na letrozol po odslepení ramene s
tamoxifenem v roce 2005



Studie D2407
Studie D2407 je otevřená, randomizovaná, multicentrická postmarketingová bezpečnostní studie
uspořádaná za účelem porovnání účinků adjuvantní léčby letrozolem a tamoxifenem na denzitu
kostního minerálu (BMD) a lipidových profilů v séru. Celkem 262 pacientkám byl přiřazen
letrozol po dobu 5 let nebo tamoxifen po dobu 2 let následovaný letrozolem po dobu 3 let.

Po 24 měsících byl statisticky významný rozdíl v primárních cílech; BMD lumbálních obratlů
(L2-L4) v rameni s letrozolem vykazovala medián snížení o 4,1 % oproti mediánu zvýšení o 0,% v rameni s tamoxifenem.
U žádné pacientky s normální vstupní hodnotou BMD se neobjevila během 2 let léčby
osteoporóza a pouze u 1 pacientky s osteopenií při vstupu do studie (T score -1,9) se objevila
během doby léčby osteoporóza (hodnoceno centrálně).

Výsledky celkové hodnoty BMD celkového proximálního femuru byly obdobné výsledkům BMD
lumbální páteře, ale méně výrazné.
Mezi léčebnými rameny nebyl významný rozdíl ve výskytu zlomenin – 15 % v rameni s
letrozolem, 17 % v rameni s tamoxifenem.

V rameni s tamoxifenem klesl po 6 měsících medián hladin celkového cholesterolu o 16 % oproti
vstupnímu stavu, a toto snížení bylo udrženo při následných návštěvách až do 24 měsíců. V
rameni s letrozolem byly hladiny celkového cholesterolu v průběhu sledování relativně stálé a
vykazovaly statisticky významný rozdíl ve prospěch tamoxifenu ve všech časových bodech.


Prodloužená adjuvantní léčba (MA-17)
V multicentické, dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii (MA-17) více
než 5100 žen v postmenopauze s receptor - pozitivním nebo neznámým primárním karcinomem
prsu, které dokončily adjuvantní léčbu tamoxifenem (4,5 až 6 let) bylo randomizováno do
skupiny s letrozolem nebo s placebem na dobu 5 let.

Primárním cílem bylo přežití bez projevu onemocnění, definované jako interval mezi
randomizací a nejčasnějším výskytem loko-regionálních rekurencí, vzdálených metastáz nebo
kontralaterálního karcinomu prsu.

První plánovaná interim analýza při mediánu sledování okolo 28 měsíců (25% pacientů bylo
sledováno nejméně 38 měsíců) prokázala, že letrozol významně snížil riziko rekurence
karcinomu prsu o 42 % v porovnání s placebem (HR 0,58; 95% CI 0,45; 0,76; P=0,00003).
Přínos ve prospěch letrozolu byl pozorován bez ohledu na nodální stav. V celkovém přežití
nebyl významný rozdíl: letrozol 51 úmrtí; placebo 62; HR 0,82; 95% CI 0,56; 1,19).

Následně byla studie po první interim analýze odslepena a pokračovala jako otevřená a
pacientkám v rameni s placebem byl povolen přechod na letrozol na dobu až do 5 let léčby.
Více než 60 % vhodných pacientek (bez onemocnění při odslepení) zvolilo přechod na letrozol.
Závěrečná analýza zahrnovala 1551 žen, které přešly z placeba na letrozol s mediánem měsíců (rozmezí 12 až 106 měsíců) po dokončení adjuvantní terapie tamoxifenem. Medián
trvání léčby pro letrozol po převodu byl 40 měsíců.
Závěrečná analýza provedená při mediánu doby sledování 62 měsíců potvrdila signifikantní

snížení rizika rekurence karcinomu prsu s letrozolem.

Tabulka 8 Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití (modifikovaná ITT
populace)

Medián sledování 28 měsíců Medián sledování 62 měsíců

LetrozolN=2582 Placebo
N=HR
(95% CI)hodnota P
LetrozolN=2582 Placebo
N=HR
(95% CI)Hodnota P
Přežití bez příznaků onemocněníPříhody 92 (3,6%) (6,0%)
0,(0,45;
0,76)
0,209 (8,1%) (11,1%)
0,(0,63;
0,89)
4letý poměr DFS 94,4% 89,8% 94,4% 91,4%
Přežití bez příznaků onemocnění3, včetně úmrtí z jakýchkoli příčin
Příhody 122 (4,7%) (7,5%)
0,(0,49;
0,78)
(13,3%)
(15,5%)
0,(0,77;
1,03)
4letý poměr DFS 90,5% 80,8% 88,8% 86,7%
Vzdálené metastázy
Příhody 57 (2,2%) (3,6%)
0,(0,44;
0,84)
(5,5%)
(6,5%)
0,(0,70;
1,10)
Celkové přežití
Úmrtí 51 (2,0%) (2,4%)
0,(0,56;
1,19)
236 (9,1%) (9,0%)
1,(0,95;
1,36)
Úmrtí 4 -- -- -- 2365 (9,1%) (6,6%)
0,(0,64;
0,96)
HR = Poměr rizika; CI = interval spolehlivosti
Po odslepení studie v roce 2003 bylo 1551 pacientek randomizovaných v rameni s
placebem (60 % těch, které byly vhodné pro převedení, tj. nemocné bez příznaků
onemocnění) převedeno na letrozol v mediánu 31 měsíců po randomizaci. Zde uvedené
analýzy opomíjí převod podle principů ITT.
Stratifikováno podle stavu receptorů, stavu uzlin a předchozí adjuvantní chemoterapie.
DFS příhody byly protokolem definovány jako vznik loko – regionální rekurence,
vzdálené metastázy nebo kontralatarální karcinom prsu.
Výzkumná analýza, cenzurující v rameni s placebem doby sledování v datu převodu
(pokud byl proveden).
Medián sledování 62 měsíců.
Medián sledování do převodu (pokud byl proveden) 37 měsíců.

V kostní substudii MA-17, v níž byl souběžně podáván vápník a vitamin D, bylo zjištěno
výraznější snížení BMD v porovnání s výchozím stavem při podání letrozolu v porovnání s
placebem. Jediný statisticky významný rozdíl se objevil po 2 letech v celkovém BMD celkového

proximálního femuru (medián snížení u letrozolu 3,8 % oproti mediánu snížení u placeba o 2,%).

V lipidové podstudii MA-17 nebyly zjištěny významné rozdíly mezi letrozolem a placebem v
hodnotě celkového cholesterolu nebo jakékoli lipidové frakce.

V aktualizované podstudii kvality života nebyly zjištěny mezi léčbami významné rozdíly ve skóre
celkového fyzického stavu nebo ve skóre celkového duševního stavu nebo v žádné oblasti
stupnice skóre SF-36. V MENQOL škále byl postižen výrazně vyšší počet žen v rameni s
letrozolem než v rameni s placebem (obvykle v prvním roce léčby) příznaky odvozenými od
estrogenové deprivace – návaly horka a suchost vaginy. Příznakem, který postihl většinu
pacientek v obou ramenech léčby, byla bolest svalů se statisticky významným rozdílem ve
prospěch placeba.

Neoadjuvantní léčba
Dvojitě zaslepená studie (P024) byla provedená u 337 pacientek v postmenopauze s karcinomem
prsu náhodně přiřazených k léčbě letrozolem 2,5 mg po dobu 4 měsíců nebo léčbě tamoxifenem
po dobu 4 měsíců. Na začátku studie měly všechny pacientky nádory ve stádiích T2-T4c, N0-2,
M0, ER a/nebo PgR pozitivní a žádná z pacientek nebyla způsobilá pro prs zachovávající operaci.
Na základě klinického vyhodnocení bylo 55 % objektivních odpovědí v rameni s letrozolem
oproti 36 % v rameni s tamoxifenem (P<0,001). Tento nález byl shodně potvrzen ultrazvukem
(letrozol 35 % oproti tamoxifenu 25 %, P=0,04) a mamografií (letrozol 34 % oproti tamoxifenu
16 %, P<0,001). Celkem 45 % pacientek ve skupině letrozolem oproti 35 % pacientek ve skupině
s tamoxifenem (P=0,02) podstoupilo prs zachovávající léčbu. Podle klinického vyhodnocení
mělo během 4měsíční předoperační léčby progresi onemocnění 12 % pacientek léčených
letrozolem a 17 % pacientek léčených tamoxifenem.

První linie léčby
Byla provedena kontrolovaná dvojitě zaslepená studie, srovnávající účinek letrozolu 2,5 mg s
tamoxifenem 20 mg jako první linie léčby žen v postmenopauze s pokročilým karcinomem prsu.
U 907 žen byl zjištěn lepší účinek letrozolu proti tamoxifenu v parametrech doby do progrese
onemocnění (primární cíl) a celkové objektivní odpovědi, doby do selhání léčby a klinického
prospěchu.


Výsledky jsou uvedeny v tabulce 9:
Tabulka 9 Výsledky při mediánu doby sledování 32 měsíců
Proměnné Statistika LetrozolN=453 Tamoxifen
N=Doba do progrese
onemocnění
Medián 9,4 měsíce 6,0 měsíců
(95% CI pro medián) (8,9; 11,6 měsíců) (5,4; 6,3 měsíců)
Poměr rizika (HR) 0, (95% CI pro HR) (0,62; 0,83)
P <0,Míra objektivní
odpovědi (ORR)
CR+PR 145 (32 %) 95 (21 %)

Proměnné Statistika LetrozolN=453 Tamoxifen
N= (95% CI pro stupeň) (28; 36 %) (17; 25 %)
poměr
pravděpodobnosti
1, (95% CI pro poměr
pravděpodobnosti)
(1,32; 2,40)
P 0,
Doba do progrese onemocnění i objektivní odpověď byly významně delší/vyšší pro letrozol
nezávisle na tom, zda byla podávána adjuvantní antiestrogenní léčba nebo ne. Doba do progrese
byla významně delší u letrozolu bez ohledu na dominující místo onemocnění. Medián doby do
progrese byl 12,1 měsíce pro letrozol a 6,4 měsíce pro tamoxifen u pacientek s onemocněním
pouze měkkých tkání a medián 8,3 měsíce pro letrozol a 4,6 měsíce pro tamoxifen u pacientek s
viscerálními metastázami.
Uspořádání studie dovolovalo pacientkám při progresi onemocnění přechod na jinou terapii nebo
ukončení účasti ve studii. Přibližně 50 % pacientek přešlo na opačné rameno léčby a přechod byl
viruálně ukončen do 36 měsíců. Medián doby do přechodu byl 17 měsíců (letrozol na tamoxifen)
a 13 měsíců (tamoxifen na letrozol).

Výsledkem léčby letrozolem při léčbě v první linii pokročilého karcinomu prsu byl medián doby
přežití 34 měsíců ve srovnání s 30 měsíci u tamoxifenu (logrank test p = 0,53, statisticky
nevýznamné). Absence zvýhodnění letrozolu v parametru celkového přežití může být vysvětlena
zkříženým uspořádáním studie.

Druhá linie léčby
Byly provedeny dvě dobře kontrolované studie, porovnávající 0,5 mg a 2,5 mg letrozolu
s megestrol- acetátem a aminoglutethimidem u žen v postmenopauze s pokročilým karcinomem
prsu, dříve léčených antiestrogeny.

Doba do progrese nebyla mezi letrozolem 2,5 mg a megestrol-acetátem (p = 0,07) významně
odlišná. Statisticky významné rozdíly ve prospěch letrozolu v dávce 2,5 mg při srovnání
s megestrol-acetátem byly pozorované v parametrech celkové míry objektivní odpovědi (24 %
proti 16 %, p = 0,04) a doby do selhání léčby (p = 0,04). Celkové přežití nebylo mezi oběma
rameny významně rozdílné (p = 0,2).

Ve druhé klinické studii míra odpovědi na léčbu nebyla statisticky odlišná mezi letrozolem
2,5 mg a aminoglutethimidem (p = 0,06). Letrozol 2,5 mg byl statisticky lepší než
aminoglutethimid v parametru doby do progrese (p = 0,008), doby do selhání léčby (p = 0,003) a
celkového přežití (p = 0,002).

Karcinom prsu u mužů
Použití letrozolu u mužů s karcinomem prsu nebylo studováno.