Leptoprol Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Hormony a příbuzné látky, analoga gonadotropin-releasing hormonu
ATC kód: L02AE
Leuprorelin-acetát, léčivá látka obsažená v přípravku Leptoprol, je syntetickým analogem přirozeně
se vyskytujícího hypothalamického "uvolňujícího faktoru" LHRH, který řídí uvolňování
gonadotropních hormonů LH (luteinizační hormon) a FSH (folikuly stimulující hormon) z předního
laloku hypofýzy. Tyto hormony dále stimulují syntézu pohlavních steroidů.
Narozdíl od fyziologického LHRH, který se z hypothalamu uvolňuje pulzním způsobem, leuprorelin-
acetát - rovněž známý jako LHRH agonista - blokuje receptory LHRH v hypofýze během dlouhodobé
léčby trvale, a po počáteční krátkodobé stimulaci vede k jejich down regulaci. Výsledkem je
reverzibilní útlum uvolňování gonadotropinů z hypofýzy s následným poklesem koncentrací
testosteronu.
Koncentrace testosteronu je snížena, a to ve svém důsledku ovlivňuje růst nádorové tkáně prostaty,
který je normálně stimulován dihydrotestosteronem, který se vytváří redukcí testosteronu
v prostatických buňkách.

Kontinuální podávání leuprorelin-acetátu vede k poklesu počtu a/nebo citlivosti (tzv. "down regulace")
receptorů v hypofýze, a v důsledku toho k poklesu koncentrací LH, FSH a DHT. Během tohoto
procesu se hladina testosteronu sníží na kastrační úroveň.

Antiandrogenní účinek a inhibice růstu karcinomů prostaty byly rovněž prokázány ve studiích na
zvířatech.



Podle preklinických a klinických studií měsíční léčba leuprorelin-acetátem po počáteční stimulaci
inhibuje uvolňování gonadotropinů.

U člověka subkutánní podání leuprorelin-acetátu způsobuje počáteční zvýšení LH (luteinizační
hormon) a FSH (folikuly stimulující hormon), což se vyznačuje přechodným zvýšením koncentrací
testosteronu a dihydrotestosteronu.

Jelikož bylo v ojedinělých případech během prvních 3 týdnů pozorováno krátkodobé symptomatické
zhoršení onemocnění, má se u mužů s karcinomem prostaty zvážit adjuvantní podávání antiandrogenů.

Naproti tomu dlouhodobá léčba leuprorelin-acetátem způsobuje pokles koncentrací LH a FSH u všech
pacientů; koncentrace androgenů u mužů dosahují podobné úrovně, jako u mužů po bilaterální
orchiektomii. Tyto změny se obvykle objeví 2 až 3 týdny po začátku léčby a po celou dobu léčby
přetrvávají. Z tohoto důvodu lze pomocí leuprorelin-acetátu zjišťovat hormonální citlivost karcinomů
prostaty a případnou terapeutickou hodnotu orchiektomie. Pokud je to nezbytné, může se orchiektomie
nahradit každoměsíčním podáváním leuprorelin-acetátu. Do této doby se dařilo udržovat kastrační
hladiny testosteronu po kontinuálním podávání leuprorelin-acetátu po dobu 5 let.

Klinická účinnost
V multicentrické, randomizované studii fáze III s leuprorelin-acetátem bylo hodnoceno 263 pacientů
s lokálně pokročilým karcinomem prostaty ve stádiích T3-T4 nebo pT3, N0, M0.
133 pacientů bylo léčeno kombinací radioterapie a androgen-deprivační léčby a 130 pacientů pouze
androgen-deprivační léčbou leuprorelin-acetátem po dobu 3 let.
Podle ASTRO (Phoenix kritéria) přežití bez progrese po dobu 5 let bylo 60,9 % (64,7 %) u
kombinované terapie v porovnání s 8,5 % (15,4 %) ve skupině se samotnou hormonální léčbou (p =
0,0001; [p = 0,0005]).
Podle ASTRO kritérií, riziko progrese bylo 3,8krát vyšší ve skupině se samotnou hormonální léčbou
(95% CI [2,17; 6,49]).
Medián klinického nebo biochemického přežití bez progrese podle ASTRO kritérií byl 641 dní (95%
CI [626; 812]) ve skupině léčené pouze hormonální léčbou versus 2 804 dny (95% CI [2 090; –]; p <
0,0001) ve skupině s kombinovanou léčbou.
Nebyly žádné statisticky významné rozdíly týkající se lokoregionální progrese (HR 3,6 [95% CI {1,9;
6,8}; p < 0,0001]), metastatické progrese (p < 0,018) a přežití bez metastáz (p = 0,018) ve skupině
s kombinovanou léčbou v porovnání se skupinou se samotnou androgen-deprivační léčbou.

Následující studie ukazují, že kombinovaná léčba s LHRH analogy je také superiorní oproti samotné
radioterapii u pacientů s lokálně pokročilým karcinomem prostaty.
Do randomizované studie RTOG 85-31 bylo zahrnuto 977 pacientů s lokálně pokročilým karcinomem
prostaty ve stádiu T1-T3 s metastázami v lymfatických uzlinách, extrakapsulárním šířením nebo
infilatrací karcinomu prostaty do semenných váčků.
488 pacientů podstoupilo kombinaci radioterapie s dlouhodobou androgen-deprivační léčbou
goserelinem a 489 pacientů podstoupilo pouze radioterapii.
Výsledky jasně ukazuji, že je kombinovaná léčba superiorní oproti samotné radioterapii.
10leté přežití bez progrese bylo 37 % versus 23 % (p < 0,001); přežití bez progrese s hodnotou PSA <
1,5 ng/ml bylo 31 % versus 9 %, lokální recidiva se objevila u 23 % versus 38 % (p < 0,0001) a
progrese s metastázami se objevila u 24 % versus 39 % (p < 0,0001).
Celkové přežití bylo 49 % versus 39 % (p = 0,002) a mortalita související s daným onemocněním byla
16 % versus 22 % (p = 0,0052).

Superiorita kombinace radioterapie s androgen-deprivační léčbou LHRH analogy v porovnání se
samotnou radioterapií u pacientů s lokalizovaným karcinomem prostaty se středním profilem rizika
byla prokázána v následující klinické studii.



Randomizovaná klinická studie RTOG 94-08 fáze III byla provedena u pacientů s lokalizovaným
karcinomem prostaty ve stádiu T1b, T1c, T2a nebo T2b a s hodnotou PSA ≤ 10 ng/ml.
Podskupina pacientů se středním profilem rizika definována podle Gleason skóre 6 v kombinaci
s hodnotou PSA v rozmezí od > 10 ng/ml do 20 ng/ml nebo se stádiem T2b zahrnovala 524 pacientů
ve skupině s krátkodobou androgen-deprivační léčbou trvající 4 měsíce (2 měsíce před a 2 měsíce
v kombinaci s radioterapií) a 544 pacientů ve skupině se samotnou radioterapií.
V podskupině se středním profilem rizika byla skupina, která podstoupila kombinaci radioterapie a
androgen-deprivační léčby goserelinem nebo leuprorelin-acetátem, superiorní v porovnání se
skupinou, která podstoupila pouze radioterapii.

Celkové přežití po 10 letech bylo 61 % versus 54 % (poměr rizik 1,23, 95% CI [1,02-1,49; p = 0,03]).
Mortalita související s daným onemocněním byla 3 % versus 10 % (poměr rizik 2,49, 95% CI [1,4,11; p = 0,004]) a biochemická progrese byla 28 % versus 45 % (poměr rizik 1,79, 95% CI [1,2,21; p < 0,001]).

Použití u pacientů s lokalizovaným karcinomem prostaty s vysokým profilem rizika je založeno na
publikovaných klinických studiích radioterapie v kombinaci s LHRH agonisty včetně leuprorelin-
acetátu.
Klinické údaje byly publikovány v pěti klinických studiích, které všechny jasně ukazují výhodu
kombinace radioterapie s LHRH-agonisty (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG a D’Amico et al.,JAMA 2004). Jednoznačné rozlišení studované populace pro indikaci lokálně
pokročilého karcinomu prostaty a lokalizovaného karcinomu prostaty s vysokým profilem rizika
nebylo možné.
Klinické údaje ukazují, že radioterapie s následnou 3letou androgen-deprivační léčbou má být
upřednostněna před radioterapií s následnou 6měsíční androgen-deprivační terapií.

Doporučená délka trvání androgen-deprivační terapie v klinických doporučeních pro pacienty se
stadiem T3–T4 je 2–3 roky.

U pacientů s metastatickým, kastračně-rezistentním karcinomem prostaty byla prokázána výhoda
použití další látky jako jsou inhibitory syntézy androgenů (např. abirateron-acetát), antiandrogeny
(např. enzalutamid), taxany (např. docetaxel nebo paklitaxel) nebo radioterapeutické látky (např.
Radium-223) k LHRH agonistům, jako je leuprorelin-acetát.