Lenalidomide gedeon richter Bezpečnost (v těhotenství)

Byla provedena studie embryofetálního vývoje na opicích, kterým byl podáván lenalidomid v dávkách
od 0,5 mg/kg/den až po 4 mg/kg/den. Výsledky této studie naznačují, že lenalidomid způsobuje vnější
malformace zahrnující neprůchodný anální otvor a malformace horních a dolních končetin (zahnuté,
zkrácené, deformované, zkroucené a/nebo chybějící části končetin, oligo- a/nebo polydaktylie) u
potomků samic opic, které během březosti dostávaly tuto léčivou látku.

Stránka 66 z
U jednotlivých plodů byly též pozorovány různé viscerální účinky (změny barvy, červená ložiska na
různých orgánech, malé bezbarvé části tkáně nad atrioventrikulární chlopní, malý žlučník,
zdeformovaná bránice).
Lenalidomid má potenciál akutně toxických účinků; minimální letální dávky po perorálním podání u
hlodavců byly >2 000 mg/kg/den. Opakované perorální podání 75, 150 a 300 mg/kg/den potkanům po
dobu až 26 týdnů přineslo reverzibilní a s léčbou související nárůst mineralizace v ledvinných
pánvičkách u všech 3 dávek, zejména u samic. Za hladinu bez jakýchkoli nežádoucích účinků (no
observed adverse effect level, NOAEL) byla považována hodnota nižší než 75 mg/kg/den, a tato hodnota
je přibližně 25násobně vyšší než denní expozice u člověka (stanovena na základě AUC expozice).
Opakované perorální dávky 4 a 6 mg/kg/den u opic po dobu až 20 týdnů způsobily mortalitu a významné
toxické účinky (podstatný úbytek hmotnosti, snížení počtů erytrocytů, leukocytů a trombocytů, krvácení
řady orgánů, zánět gastrointestinálního traktu a atrofii kostní dřeně a lymfatické tkáně). Opakované
perorální podávání 1 a 2 mg/kg/den opicím po dobu až 1 roku mělo za následek reverzibilní změny
celularity kostní dřeně, mírný pokles poměru myeloidních/erytroidních buněk a atrofii thymu. Při dávce
mg/kg/den, přibližně odpovídající stejné dávce u člověka na základě srovnání AUC, byla zjištěna
mírná suprese počtu leukocytů.
Studie mutagenity in vitro (bakteriální mutace, lidské lymfocyty, lymfom u myší, transformace
embryonálních buněk syrského křečka) a in vivo (mikronukleus u potkanů) neodhalily žádné účinky na
úrovni genu ani chromozomu související s lékem. Studie kancerogenity nebyly realizovány.
Studie vývojové toxicity byly předtím prováděny u králíků. V těchto studiích byly králíkům perorálně
podávány dávky 3, 10 a 20 mg/kg/den. Nepřítomnost středního plicního laloku byla pozorována při
dávce 10 a 20 mg/kg/den s četností závislou na dávce. Dislokace ledvin byla pozorována při dávce
20 mg/kg/den. Přestože byly tyto účinky zjištěny při koncentracích toxických pro matku, účinek mohl
být i přímý. Odchylky ve stavbě kostry a měkkých tkání plodu byly při dávkách 10 a 20 mg/kg/den
zjištěny také.