Leflunomid aurobindo Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Leflunomid je rychle přeměňován na aktivní metabolit A771726 cestou metabolismu prvního průchodu
(otevření kruhu) ve střevní stěně a játrech. Ve studii s radioaktivně značeným 14Cleflunomidem na třech
zdravých dobrovolnících nebyl v plazmě, moči ani stolici detekován žádný nezměněný leflunomid. V jiných
studiích byly nezměněné koncentrace leflunomidu v plazmě detekovány pouze vzácně, avšak v hodnotách
ng/ml. Jediným detekovaným radioaktivně značeným metabolitem v plazmě byl A771726. Tento metabolit
je zodpovědný za veškerou in vivo aktivitu leflunomidu.
Absorpce
Údaje o vylučování ze studie s 14C ukazují, že se nejméně 82 – 95 % dávky vstřebává. Čas pro dosažení
maximálních plazmatických koncentrací A771726 je velmi variabilní; maximální plazmatické hladiny
mohou být dosaženy mezi 1 hodinou a 24 hodinami po jednorázovém podání. Leflunomid se může podávat s
jídlem, protože míra vstřebávání po jídle je srovnatelná s mírou vstřebávání nalačno. Vzhledem k velmi
dlouhému poločasu A 771726 (přibližně 2 týdny) byla v klinických studiích pro usnadnění rychlého dosažení
rovnovážného stavu hladin A771726 podávána po 3 dny úvodní dávka 100 mg. Odhaduje se, že bez této
úvodní dávky by dosažení rovnovážného stavu plazmatických koncentrací vyžadovalo téměř dva měsíce
podávání udržovací dávky. Ve vícedávkových studiích u pacientů s revmatoidní artritidou byly
farmakokinetické parametry A771726 lineární v rozmezí dávek 5 - 25 mg. V těchto studiích klinický účinek
úzce souvisel s plazmatickou koncentrací A771726 a s denní dávkou leflunomidu. Při dávce 20 mg/den je
průměrná plazmatická koncentrace A771726 za rovnovážného stavu přibližně 35 μg/ml. Za rovnovážného
stavu dochází ke 33- až 35-násobné kumulaci plazmatických hladin ve srovnání s jednorázovým podáním.
Distribuce
V lidské plazmě se A771726 vysoce váže na bílkoviny (albumin). Volná frakce A771726 je přibližně 0,%. Vazba A771726 je v rozsahu terapeutických koncentrací lineární. Vazba A771726 byla mírně snížená a
více proměnlivá v plazmě pacientů s revmatoidní artritidou nebo chronickou renální insuficiencí. Rozsáhlá
vazba A771726 na bílkoviny by mohla způsobit vytěsnění jiných vysoce vázaných léků. Studie in-vitro
sledující interakce vazeb na plazmatické bílkoviny s warfarinem v klinicky účinných koncentracích však
neprokázaly žádné interakce. Podobné studie ukazují, že ani ibuprofen a diklofenak nevytěsňují A771726 z
vazby, zatímco volná frakce A771726 se zvýší 2-3násobně v přítomnosti tolbutamidu. A771726 vytěsňuje
ibuprofen, diklofenak a tolbutamid, ale volná frakce těchto látek je zvýšena pouze o 10 – 50 %. Nic nesvědčí
pro to, že jsou tyto účinky klinicky významné. V souladu s vysokou vazebností má A771726 nízký zdánlivý
distribuční objem (přibližně 11 litrů). Preferenční absorpce erytrocyty není zjištěna.
Biotransformace
Leflunomid je metabolizován na jeden hlavní (A771726) a mnoho vedlejších metabolitů, včetně TFMA (trifluorometylanilin). Metabolická biotransformace leflunomidu na A771726 a následný metabolismus
A771726 nejsou řízeny jediným enzymem a bylo prokázáno, že k nim dochází v mikrozomální a cytosolové
buněčné frakci. Interakční studie s cimetidinem (nespecifický inhibitor cytochromu P450) a rifampicinem
(nespecifický induktor cytochromu P450) ukazují, že CYP enzymy se účastní in-vivo metabolismu
leflunomidu pouze v malém rozsahu.
Eliminace
Eliminace A771726 je pomalá s clearancí okolo 31 ml/hod. Eliminační poločas u pacientů je přibližně týdny. Po podání radioaktivně značené dávky leflunomidu byla radioaktivita ve stejné míře detekována ve
stolici (pravděpodobně biliární vylučování) a moči. A771726 byl detekovatelný v moči a ve stolici ještě dní po jednorázovém podání. Základními metabolity v moči byly glukuronové deriváty leflunomidu (zvláště
ve vzorcích odebraných v průběhu 0-24 hod) a A 771726 deriváty kyseliny oxanilové. Základní látkou ve
stolici byl A771726.
U člověka bylo prokázáno, že perorální podávání práškového aktivního uhlí v suspenzi nebo cholestyraminu
vede k rychlému a signifikantnímu zvýšení rychlosti eliminace A771726 a postupnému poklesu
plazmatických koncentrací (viz bod 4.9). Předpokládá se, že je to způsobeno gastrointestinální dialýzou a /
nebo přerušením enterohepatální recyklace.
Porucha funkce ledvin
Leflunomid byl podán perorálně v jednorázové dávce 100 mg třem hemodialyzovaným pacientům a třem
pacientům na kontinuální peritoneální dialýze (CAPD). Farmakokinetické parametry A 771726 u CAPD
pacientů vypadaly podobně jako u zdravých dobrovolníků. Rychlejší eliminace A771726, pozorovaná u
hemodialyzovaných pacientů, nebyla způsobena extrakcí léku do dialyzačního roztoku.
Porucha funkce jater
O léčbě pacientů s poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné informace. Aktivní metabolit A771726 se
vysoce váže na bílkoviny a je vylučován cestou jaterního metabolismu a biliární sekrecí. Tyto procesy
mohou být při dysfunkci jater ovlivněny.
Pediatrická populace
Farmakokinetika A771726 následující po perorálním podání leflunomidu byla zkoumána na dětských
pacientech ve věku od 3 do 17 let s polyartikulárním průběhem juvenilní revmatoidní artritidy (JRA).
Výsledky farmakokinetických analýz populace těchto studií ukázaly, že dětští pacienti s tělesnou hmotností
≤ 40 kg mají sníženou systémovou expozici (měřeno podle Css) A771726 vzhledem k dospělým pacientům s
revmatoidní artritidou (viz bod 4.2).
Starší pacienti
Omezené farmakokinetické údaje u starších osob (>65 let) se v podstatě shodují s farmakokinetikou
mladších dospělých jedinců.