Lakosamid +pharma Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptika, jiná antiepileptika, ATC kód: N03AX18

Mechanismus účinku

Léčivá látka lakosamid (R-2-acetamido-N-benzyl-3-metoxypropionamid) je funkcionalizovaná
aminokyselina.
Přesný mechanismus účinku lakosamidu u člověka je třeba ještě plně objasnit. Podle
elektrofyziologických studií in vitro lakosamid selektivně zesiluje pomalou inaktivaci napěťově
řízených (voltage-gated) sodíkových kanálů a stabilizuje tak hyperexcitabilní membrány neuronů.

13

Farmakodynamické účinky

Lakosamid poskytoval u širokého spektra zvířecích modelů ochranu před parciálními i primárně
generalizovanými záchvaty a zpomaloval rozvoj „kindlingu“.
V kombinaci s levetiracetamem, karbamazepinem, fenytoinem, valproátem, lamotriginem,
topiramátem nebo gabapentinem vykazoval lakosamid v preklinických studiích synergické nebo
aditivní antikonvulzivní účinky.

Klinická účinnost a bezpečnost (parciální záchvaty)
Dospělá populace

Monoterapie
Účinnost lakosamidu v monoterapii byla stanovena na základě dvojitě-zaslepené studie non-
inferiority, ve které byl porovnáván s karbamazepinem CR při paralelním uspořádání skupin u pacientů ve věku od 16 let, u nichž byla nově či nedávno diagnostikována epilepsie. Pacienti museli
vykazovat nevyprovokované parciální záchvaty se sekundární generalizací nebo bez ní. Pacienti byli
randomizováni v poměru 1:1 k užívání karbamazepinu CR a lakosamidu ve formě tablet. Dávkování
bylo založeno na odpovědi na dávku a pohybovalo se v rozmezí od 400 do 1200 mg/den u
karbamazepinu CR a od 200 do 600 mg/den u lakosamidu. Léčba trvala až 121 týdnů podle závislosti
na odpovědi.
Odhadovaný výskyt 6měsíčního období bez záchvatů byl 89,8 % u pacientů léčených lakosamidem a
91,1 % u pacientů léčených karbamazepinem CR za použití analýzy přežití podle Kaplana–Meiera.
Adjustovaný absolutní rozdíl mezi oběma způsoby léčby byl -1,3 % (95 % CI: -5,5; 2,8). Odhady
výskytu 12měsíčního období bez záchvatů podle Kaplana–Meiera byly 77,8 % pro pacienty léčené
lakosamidem a 82,7 % pro pacienty léčené karbamazepinem CR.
Výskyt 6měsíčního období bez záchvatů u starších pacientů od 65 let (62 pacientů s lakosamidem, pacientů s karbamazepinem CR) byly podobné u obou léčebných skupin. Výskyty byly také podobné
výskytům pozorovaným u celkové populace. Udržovací dávka u starší populace byla 200 mg/den u
55 pacientů (88,7 %), 400 mg/den u 6 pacientů (9,7 %) a u 1 pacienta (1,6 %) byla dávka zvýšena na
více než 400 mg/den.

Přechod na monoterapii
Účinnost a bezpečnost lakosamidu při přechodu na monoterapii byla hodnocena v historicky-
kontrolované, multicentrické, dvojitě zaslepené randomizované klinické studii. 425 pacientů ve
věku 16 až 70 let s nekontrolovanými parciálními záchvaty, kteří užívali stabilní dávku 1 nebo registrovaných antiepileptik, bylo v této studii randomizováno k přechodu na monoterapii
lakosamidem (buď v dávce 400 mg/den nebo v dávce 300 mg/den v poměru 3:1). U léčených
pacientů, kteří dokončili titraci a u kterých bylo zahájeno vysazování antiepileptik (284, resp. 99),
bylo monoterapie dosaženo u 71,5 %, resp. 70,7 % pacientů po 57-105 dnech (medián 71 dnů),
během cíleného sledovacího období 70 dnů.

Přídatná léčba
Účinnost lakosamidu jako přídatné terapie byla v doporučených dávkách 200 mg/den a 400 mg/den
prokázána ve 3 multicentrických, randomizovaných, placebem kontrolovaných klinických studiích s
12týdenní délkou trvání. Lakosamid v dávce 600 mg/den byl také účinný jako přídatná terapie v
kontrolovaných klinických studiích, ale účinnost této dávky se výrazně nelišila od 400 mg/den a byla
pacienty hůře tolerována (vyšší výskyt nežádoucích účinků v CNS a GIT). Proto se podávání dávky
600 mg/den nedoporučuje – maximální doporučenou dávkou je 400 mg/den. Cílem těchto studií, do
nichž bylo zařazeno 1308 pacientů s průměrnou anamnézou 23 let s parciálními záchvaty, bylo
zhodnotit účinnost a bezpečnost lakosamidu při jeho souběžném podávání s 1-3 dalšími antiepileptiky
u pacientů s nekontrolovanými parciálními záchvaty se sekundární generalizací nebo bez ní. 50 %
snížení četnosti záchvatů bylo dosaženo u 23 % pacientů ve skupině placeba, u 34 % pacientů ve
skupině s dávkou 200 mg/den a u 40 % pacientů ve skupině s dávkou 400 mg/den.

14

Farmakokinetika a bezpečnost jednorázové nasycovací dávky intravenózně podávaného lakosamidu
byly stanoveny v multicentrické, otevřené studii navržené pro zhodnocení bezpečnosti a snášenlivosti
rychlého nasazení lakosamidu v jednorázové intravenózní nasycovací dávce (včetně 200 mg)
následované perorálním dávkováním dvakrát denně (ekvivalentní intravenózní dávce) jako přídatná
terapie u dospělých jedinců od 16 do 60 let věku s parciálními záchvaty.

Pediatrická populace

Parciální záchvaty mají podobnou patofyziologii a klinickou symptomatologii u dětí ve věku od 2 let a
u dospělých. Účinnost lakosamidu u dětí ve věku od 2 let byla extrapolovaná z údajů u dospívajících a
dospělých s parciálními záchvaty, u kterých byla očekávána podobná odpověď za předpokladu, že
byly provedeny úpravy pediatrické dávky (viz bod 4.2) a že byla prokázána bezpečnost (viz bod 4.8).
Účinnost podporovaná výše uvedeným principem extrapolace byla potvrzena dvojitě zaslepenou,
randomizovanou, placebem kontrolovanou klinickou studií. Studie zahrnovala 8týdenní výchozí
období následované 6týdenním obdobím titrace. Způsobilí pacienti se stabilním režimem dávkování až ≤ 3 antiepileptik, u kterých stále docházelo alespoň ke 2 parciálním záchvatům během 4 týdnů před
screeningem, s fází bez záchvatů, která nebyla delší než 21 dnů v 8týdenním období před vstupem do
výchozího období, byli randomizováni k léčbě buď placebem (n = 172), nebo lakosamidem (n = 171).
Dávkování bylo zahájeno v dávce 2 mg/kg/den u subjektů s tělesnou hmotností nižší než 50 kg nebo
100 mg/den u subjektů s tělesnou hmotností 50 kg a více ve 2 dílčích dávkách. Během titračního
období byly dávky lakosamidu navyšovány o 1 mg nebo 2 mg/kg/den u subjektů s tělesnou hmotností
nižší než 50 kg nebo 50 nebo 100 mg/den u subjektů s tělesnou hmotností 50 kg a více v týdenních
intervalech tak, aby se dosáhlo cílového rozsahu dávky pro udržovací období.
Subjekty musely dosáhnout minimální cílové dávky pro svou kategorii tělesné hmotnosti na poslední dny titračního období, aby byly způsobilé pro zařazení do 10týdenního udržovacího období. Subjekty
měly užívat stabilní dávku lakosamidu v průběhu udržovacího období, nebo byly vyřazeny a zařazeny
do zaslepeného období snižování dávky.
Bylo pozorováno statisticky významné (p = 0,0003) a klinicky relevantní snížení frekvence
parciálních záchvatů za 28 dnů od výchozího stavu do udržovacího období mezi skupinami
lakosamidu a placeba. Procentuální snížení oproti placebu na základě analýzy kovariance bylo
31,72 % (95 % CI: 16,342; 44,277).
Zastoupení subjektů s alespoň 50 % snížením frekvence parciálních záchvatů během 28 dnů od
výchozího stavu do udržovacího období bylo celkově 52,9 % ve skupině s lakosamidem a 33,3 % ve
skupině s placebem.
Kvalita života posuzovaná pomocí pediatrického inventáře kvality života (Pediatric Quality of Life
Inventory) ukázala, že subjekty ve skupině s lakosamidem i ve skupině s placebem měly podobnou a
stabilní kvalitu života související se zdravím v průběhu celého období léčby.

Klinická účinnost a bezpečnost (primárně generalizované tonicko-klonické záchvaty)

Účinnost lakosamidu jako přídatné léčby u pacientů ve věku od 4 let s idiopatickou generalizovanou
epilepsií s primárně generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty (PGTCS) byla stanovena ve
24týdenní dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované multicentrické klinické studii s
paralelními skupinami. Tato studie zahrnovala 12týdenní anamnestické výchozí období, 4týdenní
prospektivní výchozí období a 24týdenní období léčby (které zahrnovalo 6týdenní období titrace a
18týdenní udržovací období). Vhodní pacienti se stabilní dávkou 1 až 3 antiepileptik, u nichž se během
16týdenního kombinovaného výchozího období vyskytly alespoň 3 zdokumentované PGTCS, byli
randomizováni 1 ku 1 k užívání lakosamidu nebo placeba (pacienti v celém souboru analýzy:
lakosamid n = 118, placebo n = 121; z toho 8 pacientů ve skupině ve věku ≥ 4 až < 12 let a 16 pacientů
v rozmezí ≥ 12 až < 18 let bylo léčeno lakosamidem a 9 a 16 pacientů placebem).
Pacienti byli titrováni až do cílové dávky v udržovacím období 12 mg/kg/den u pacientů s tělesnou
hmotností nižší než 30 kg, 8 mg/kg/den u pacientů s tělesnou hmotností od 30 do méně než 50 kg nebo
400 mg/den u pacientů s tělesnou hmotností 50 kg nebo vyšší.

15

Proměnná účinnosti
Parametr
Placebo
n = Lakosamid
n = Čas do druhé PGTCS
Medián (dny) 77,0 -
95 % CI 49,0; 128,0 -
Lakosamid – placebo
Poměr rizik 0,95 % CI 0,377; 0,p-hodnota < 0,Bez záchvatů
Stratifikovaný odhad metodou podle
Kaplana-Meiera (%)
17,2 31,95 % CI 10,4; 24,0 22,8; 39,Lakosamid – placebo 14,95 % CI 3,2; 25,p-hodnota 0,Poznámka: U skupiny s lakosamidem nebylo možné odhadnout medián času do druhého PGTCS
podle Kaplan-Meierovy metody, protože u > 50 % pacientů nedošlo k druhému PGTCS do 166. dne.

Nálezy v pediatrické podskupině byly konzistentní s výsledky celkové populace pro primární,
sekundární a další cílové parametry účinnosti.