Kymriah Pro děti, pediatrická populace

B-lymfocytární ALL
U pediatrických pacientů mladších 3 let jsou jen omezené zkušenosti s přípravkem Kymriah.
V současnosti dostupné údaje pro tuto věkovou skupinu jsou uvedeny v bodech 4.8 a 5.1.

DLBCL
Bezpečnost a účinnost přípravku Kymriah u dětí a dospívajících do 18 let nebyla dosud stanovena. V
současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodě 5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná
doporučení ohledně dávkování.

FL
Bezpečnost a účinnost přípravku Kymriah u dětí a dospívajících do 18 let nebyla dosud stanovena.
Nejsou k dispozici žádné údaje.

Způsob podání

Přípravek Kymriah je pouze pro intravenózní podání.

Příprava na podání infuze
Přípravek Kymriah je určen výhradně pro autologní použití. Před podáním musí být potvrzeno, že
totožnost pacienta je shodná s identifikačními údaji pacienta na infuzních vacích přípravku Kymriah a
v průvodní dokumentaci. Celkový počet infuzních vaků určených k podání musí být rovněž potvrzen
identifikačními údaji pacienta na informačním listu šarže
Rozmrazení přípravku Kymriah spolu s podáním infuze je nutné správně načasovat
Způsob podání
Přípravek Kymriah má být podán ve formě intravenózní infuze bezlatexovou intravenózní kanylou bez
leukodeplečního filtru, působením gravitace rychlostí přibližně 10 až 20 ml za minutu.

Pokud je podávaný objem přípravku Kymriah ≤20 ml, lze jako alternativní metodu podání použít
intravenózní tlakovou infuzi
Podrobné pokyny k přípravě, podání, opatřením přijatým v případě náhodné expozice a k likvidaci
přípravku Kymriah, viz bod 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Musí být zváženy kontraindikace lymfodepleční chemoterapie.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost

Musí být splněny požadavky na sledovatelnost buněčných léčivých přípravků pro moderní terapii.
Aby byla zajištěna sledovatelnost tohoto léčivého přípravku, musí být název přípravku, číslo šarže
a jméno léčeného pacienta uchovávány po dobu 30 let od data vypršení doby použitelnosti přípravku.

Autologní použití

Přípravek Kymriah je určen výhradně k autolognímu použití a za žádných okolností nesmí být
podáván jiným pacientům. Přípravek Kymriah nesmí být podán, pokud informace na štítcích přípravku
a informačním listu šarže neodpovídají totožnosti pacienta.

Důvody pro odložení léčby

Vzhledem k rizikům spojeným s léčbou tisagenlekleucelem má být infuze přípravku pozdržena, pokud
má pacient jakýkoliv z následujících stavů:
- Nevyřešené závažné nežádoucí účinky z předchozích chemoterapií.
- Aktivní nekontrolovaná infekce.
- Akutní reakce štěpu proti hostiteli - Významné klinické zhoršení nádorové zátěže leukemie nebo rychlá progrese lymfomu po
lymfodepleční chemoterapii.

Přenos infekčního agens

Ačkoli je přípravek Kymriah testován z hlediska sterility a na přítomnost mykoplazmat, existuje riziko
přenosu infekčních agens. Zdravotničtí pracovníci, kteří podávají přípravek Kymriah, proto musí po
léčbě u pacientů sledovat známky a příznaky infekcí a v případě potřeby je vhodně léčit.

Darcovství krve, orgánů, tkání a buněk

Pacienti léčení přípravkem Kymriah nesmí darovat krev, orgány, tkáně a buňky k transplantaci. Tyto
informace jsou uvedeny na kartě pacienta, která musí být pacientovi poskytnuta po léčbě.

Aktivní leukemie nebo lymfom centrálního nervového systému
Zkušenosti s použitím přípravku Kymriah u pacientů s aktivní leukemií CNS a aktivním lymfomem
CNS jsou omezené. Proto u těchto populací nebyl stanoven poměr rizika a přínosu přípravku Kymriah.

Syndrom z uvolnění cytokinů

Po podání infuze přípravku Kymriah byl často pozorován syndrom z uvolnění cytokinů, včetně
fatálních nebo život ohrožujících stavů uvolnění cytokinů mezi 1. až 10. dnem Kymriah u pediatrických a mladých dospělých pacientů s B-lymfocytární ALL, mezi 1. až 9. dnem
syndromu z uvolnění cytokinů byl 8 dnů u pacientů s B-lymfocytární ALL, 7 dní u pacientů s DLBCL
a 4 dny u pacientů s FL.

Příznaky syndromu z uvolnění cytokinů mohou zahrnovat vysokou horečku, ztuhlost, myalgii,
artralgii, nauzeu, zvracení, průjem, diaforézu, vyrážku, anorexii, únavu, bolest hlavy, hypotenzi,
dušnost, tachypnoe, hypoxii a tachykardii. Byly pozorovány také orgánové dysfunkce zahrnující
kardiální insuficienci, renální insuficienci a onemocnění jater doprovázené zvýšenou hladinu
aspartátaminotransferázy celkového bilirubinu. V některých případech se v souvislosti se syndromem z uvolnění cytokinů může
vyskytnout diseminovaná intravaskulární koagulace kapilárního úniku hemofagocytující lymfohistiocytóza symptomům těchto nežádoucích účinků včetně horečky.

Rizikovými faktory pro závažný syndrom z uvolnění cytokinů u pediatrických a mladých dospělých
pacientů s B-lymfocytární ALL jsou vysoká nádorová zátěž před podáním infuze, nekontrolovaná
nebo zvyšující se nádorová zátěž po lymfodepleční chemoterapii, aktivní infekce a časný nástup
horečky nebo syndrom z uvolnění cytokinů po podání infuze přípravku Kymriah. Jako rizikový faktor
rozvoje závažného syndromu z uvolnění cytokinů u dospělých pacientů s DLBCL byla identifikována
vysoká nádorová zátěž před podáním infuze přípravku Kymriah.

Před podáním přípravku Kymriah je třeba u pediatrických a mladých dospělých pacientů s B-
lymfocytární ALL usilovat o snížení a kontrolu nádorové zátěže pacienta.

U všech indikací má být podána vhodná profylaktická a terapeutická léčba infekcí a má být zajištěno
úplné vyléčení všech existujících infekcí. Infekce se mohou také objevit během syndromu z uvolnění
cytokinů a mohou tak zvýšit riziko fatálních příhod.

Léčba syndromu z uvolnění cytokinů spojeného s přípravkem Kymriah
Léčba syndromu z uvolnění cytokinů má být řízena výhradně na základě klinické manifestace pacienta
a podle algoritmu zvládání syndromu z uvolnění cytokinů uvedeného v tabulce 1. Anti-IL-6 terapie,
jako je tocilizumab, byla podána u středně těžkých nebo těžkých případů syndromu z uvolnění
cytokinů spojených s přípravkem Kymriah. Na pracovišti musí být k dispozici jedna dávka
tocilizumabu na pacienta před podáním infuze přípravku Kymriah. Zdravotnické zařízení musí mít v
rozmezí 8 hodin přístup k dalším dávkám tocilizumabu. Ve výjimečných případech, kdy tocilizumab
není dostupný z důvodu jeho výpadku na trhu, což je uvedeno v přehledu výpadků léčivých přípravků
Evropské agentury pro léčivé přípravky, má být před infuzí k dispozici vhodná alternativa
tocilizumabu pro léčbu CRS.

Kortikosteroidy se mají podávat pouze v život ohrožujícím stavu. Po podání tocilizumabu a
kortikosteroidů pokračuje tisagenlekleucel v expanzi a přetrvává. Pacienti s lékařsky významnou
srdeční dysfunkcí mají být léčeni podle standardů péče o kritické stavy a mají být zvážena vyšetření
jako echokardiografie. Pro zvládání syndromu z uvolnění cytokinů spojeného s přípravkem Kymriah
se nedoporučují antagonisté tumor nekrotizujícího faktoru
Tabulka 1 Algoritmus zvládání syndromu z uvolnění cytokinů

Závažnost syndromu z
uvolnění cytokinů
Symptomatická léčba Tocilizumab Kortikosteroidy
Mírné příznaky
vyžadující pouze
symptomatickou léčbu,
např.
- nízká horečka
- únava
- anorexie
Vylučte jiné příčiny
specifické příznaky,
například antipyretiky,
antiemetiky, analgetiky
atd. Pokud je pacient
neutropenický,
podávejte antibiotika
podle místních
doporučení
Neaplikovatelné Neaplikovatelné
Příznaky vyžadující
mírnou intervenci:
- vysoká horečka
- hypoxie
- mírná hypotenze
Antipyretika, kyslík,
intravenózní tekutiny
a/nebo nízkou dávku
vazopresorů podle
potřeby
Ostatní orgánové
toxicity ošetřete podle
místních pokynů Pokud po symptomatické léčbě nedojde ke zlepšení,
podejte tocilizumab
intravenózně po dobu
hodiny:
- 8 mg/kg pokud je tělesná
hmotnost ≥30 kg

- 12 mg/kg při tělesné
hmotnosti < 30 kg
Pokud nedojde ke zlepšení,
opakujte každých 8 hodin
dávkyPokud nedojde ke
zlepšení během 18 hodin po
tocilizumabu,
podávejte intravenózně
denní dávku 2 mg/kg
methylprednisolonu
dokud vazopresor a
kyslík nepřestanou být
potřeba, poté snižujte*
Příznaky vyžadující
důraznou intervenci:
- hypoxie vyžadující
vysokoprůtokovou
suplementaci kyslíku
nebo
- hypotenze vyžadující
vysoké dávky nebo
několik vazopresorů
Kyslík s vysokým
průtokem
Intravenózní tekutiny a
vysokou dávku
vazopresoruOstatní orgánové
toxicity ošetřete podle
místních pokynů
Život ohrožující
příznaky:
- hemodynamická
nestabilita navzdory
intravenózním
tekutinám a
vazopresorům
- zhoršující se dýchací
potíže
- rychlé klinické
zhoršení
Mechanická ventilace
Intravenózní tekutiny a
vysokou dávku
vazopresoruOstatní orgánové
toxicity ošetřete podle
místních pokynů
*Pokud nedojde ke zlepšení po tocilizumabu a steroidech, zvažte jinou anticytokinovou a anti-T buněčnou
terapii v souladu s institucionální politikou a publikovanými pokyny.

Mohou být zavedeny alternativní postupy léčby syndromu z uvolnění cytokinů a to na základě
příslušných institucionálních nebo akademických doporučení.

Neurologické nežádoucí účinky

Při podávání přípravku Kymriah se často vyskytují neurologické nežádoucí účinky, zejména
encefalopatie, stav zmatenosti nebo delirium, které mohou být závažné nebo život ohrožující bod 4.8Většina neurologických nežádoucích účinků se objevila během 8 týdnů po podání infuze přípravku
Kymriah a byly přechodné. Medián času začátku prvních neurologických příhod, ke kterým došlo
kdykoli po infuzi Kymriah byl 9 dní u B-lymfocytární ALL, 6 dní u DLBCL a 9 dní u FL. Medián
doby do vyřešení byl 7 dní pro B-lymfocytární ALL, 13 dní pro DLBCL a 2 dny pro FL. Neurologické
nežádoucí účinky mohou probíhat souběžně se syndromem z uvolnění cytokinů, po vyřešení
syndromu z uvolnění cytokinů nebo při absenci syndromu z uvolnění cytokinů.

Pacienti mají být sledováni kvůli možným neurologickým příhodám. V případě neurologických
nežádoucích účinků mají být pacienti diagnostikováni a léčeni v závislosti na základní patofyziologii a
v souladu s místními standardy péče.

Infekce a febrilní neutropenie

Pacienti s aktivní nekontrolovanou infekcí nemají zahajovat léčbu přípravkem Kymriah, dokud není
infekce zcela vyřešena. Profylaxe infekce před podáním infuze přípravku Kymriah má dodržovat
standardní pokyny založené na stupni předchozí imunosuprese.

Po podání infuze přípravku Kymriah některých případech s pozdním nástupem, včetně život ohrožujících nebo fatálních infekcí. Pacienti
mají být sledováni pro známky a příznaky infekce a léčeni vhodným způsobem. Pokud je to vhodné,
mají být podána profylakticky antibiotika a provedeno kontrolní vyšetření před a během léčby
přípravkem Kymriah. Je známo, že infekce komplikují průběh a léčbu souběžného syndromu z
uvolnění cytokinů. U pacientů s neurologickými nežádoucími účinky je třeba vzít v úvahu možnost
oportunních infekcí centrálního nervového systému a provést příslušná diagnostická vyšetření.

Po podání infuze přípravku Kymriah byla u pacientů často pozorována febrilní neutropenie bod 4.8neutropenie má být infekce vhodným způsobem vyhodnocena a léčena širokospektrálními antibiotiky,
podáváním tekutin a další podpůrnou léčbou, jak je indikováno.

U pacientů, kteří dosáhli úplné remise po léčbě přípravkem Kymriah, mohou vzniklé nízké hladiny
imunoglobulinů způsobit zvýšené riziko infekcí. Pozornost k příznakům a projevům infekce má být
realizována věku a standardních specifických pokynů.

Dlouhodobé cytopenie

Cytopenie se může projevovat po dobu několika týdnů následujících po lymfodepleční chemoterapii a
podání infuze přípravku Kymriah, pacienti mají být léčeni podle standardních pokynů. U většiny
pacientů, u kterých byla pozorována cytopenie 28. den po léčbě přípravkem Kymriah, se cytopenie po
léčbě upravila na stupeň 2 nebo nižší a to v průběhu tří měsíců u pediatrických pacientů s ALL a
DLBCL a v průběhu šesti měsíců u pacientů s FL. Dlouhodobá neutropenie byla spojena se zvýšeným
rizikem vzniku infekce. Růstové faktory myeloidní řady, zejména granulocytární a kolonie makrofágů
stimulující faktor doporučeno jejich podávání během prvních 3 týdnů po podání infuze přípravku Kymriah nebo do
vyřešení syndromu z uvolnění cytokinů.

Sekundární malignity

U pacientů léčených přípravkem Kymriah se mohou vyvinout sekundární malignity nebo recidiva
jejich rakoviny. Kvůli sekundárním malignitám mají být celoživotně sledováni. V případě, že se
vyskytne sekundární malignita, je třeba kontaktovat společnost a vyžádat si pokyny k odběru vzorků
od pacienta k testování.

Hypogamaglobulinemie

Hypogamaglobulinemie a agamaglobulinemie se mohou vyskytnout u pacientů po podání infuze
přípravku Kymriah. Po léčbě přípravkem Kymriah je třeba monitorovat hladiny imunoglobulinů. U
pacientů s nízkými hodnotami imunoglobulinů mají být dodržována preventivní opatření proti infekci,
antibiotická profylaxe a substituce imunoglobulinů podle věku a standardních pokynů.

Syndrom nádorového rozpadu
Příležitostně byl pozorován TLS, který může být závažný. Pro minimalizaci rizika TLS mají pacienti
se zvýšenou hladinou kyseliny močové nebo s vysokou nádorovou zátěží před podáním přípravku
Kymriah dostat alopurinol nebo alternativní profylaxi. Příznaky a projevy TLS mají být monitorovány
a nežádoucí účinky zvládány podle standardních pokynů.

Souběžná onemocnění

Pacienti s anamnézou aktivního onemocnění CNS nebo nedostatečné funkce ledvin, jater, plic nebo
srdce byli vyloučeni ze studií. Tito pacienti jsou pravděpodobně více náchylní vůči následkům
nežádoucích účinků popsaných níže a vyžadují zvláštní pozornost.

Předchozí transplantace kmenových buněk

Nedoporučuje se, aby byl pacientům podán přípravek Kymriah během 4 měsíců od alogenní
transplantace kmenových buněk Leukaferéza pro výrobu přípravku Kymriah má být provedena alespoň 12 týdnů po alogenní SCT.

Sérologické vyšetření

Pro pacienty pozitivně testované na HBV, HCV a HIV v současnosti neexistují zkušenosti s výrobou
přípravku Kymriah.

Před odebráním krevních buněk na výrobu finálního přípravku musí být v souladu s klinickými
pokyny provedeno vyšetření na HBV, HCV a HIV. U pacientů léčených přípravky namířenými proti
B-lymfocytům se může objevit reaktivace viru hepatitidy B hepatitidě, selhání jater a úmrtí.

Předchozí anti-CD19 terapie

U pacientů vystavených předchozí léčbě cílené na CD19 je omezená zkušenost s přípravkem Kymriah.
I když účinnost tisagenlekleucelu byla pozorována, údaje jsou v současné době příliš omezené na to,
aby bylo možné adekvátně posoudit poměr přínosů a rizik u těchto pacientů. Přípravek Kymriah se
nedoporučuje, pokud má pacient relabující CD19-negativní leukemii po předchozí anti-CD19 terapii.

Interference s virologickými testy

Vzhledem k omezenému a krátkému měřícímu rozpětí identické genetické informace mezi
lentivirálním vektorem používaným k vytvoření přípravku Kymriah a virem HIV mohou některé
komerční HIV testy nukleové kyseliny
Hypersenzitivní reakce

Závažné hypersenzitivní reakce, včetně anafylaxe, mohou být způsobeny v důsledku přítomnosti
dimethylsulfoxidu infuze pečlivě sledováni.

Dlouhodobé následné sledování

Očekává se, že pacienti budou zařazeni do registru, aby bylo možné lépe porozumět dlouhodobé
bezpečnosti a účinnosti přípravku Kymriah.

Obsah sodíku a draslíku

Tento léčivý přípravek obsahuje 24,3 až 121,5 mg sodíku v dávce, což odpovídá 1 až 6 %
doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g
sodíku.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol „bez draslíku“.