Kymriah Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, jiná cytostatika, ATC kód: L01XL04.

Mechanismus účinku

Tisagenlekleucel je autologní imunocelulární léčba rakoviny, která zahrnuje přeprogramování
pacientových vlastních T-lymfocytů s použitím transgenu kódujícího anti-CD19 chimérický antigenní
receptor tvořen jednořetězcovým fragmentem myší protilátky, který rozpozná protein CD19 a je fúzován k
intracelulárním signalizačním doménám 4-1BB zahájení aktivace T-lymfocytů a protinádorové aktivity, zatímco 4-1BB zvyšuje expanzi a perzistenci
tisagenlekleucelu. Po navázání na buňky, které exprimují CD19, CAR přenáší signál podporující
expanzi T-lymfocytů a perzistenci tisagenlekleucelu.

Klinická účinnost a bezpečnost

Akutní lymfoblastická leukemie Bezpečnost a účinnost léčby přípravkem Kymriah u pediatrických a mladých dospělých pacientů do
25 let věku včetně s relabující nebo refrakterní 203 pacientů v jedné pivotní otevřených jednoramenných studiích fáze I/II. Před vstupem do studie nebo během studie byl všem
pacientům krevní materiál odebrán leukaferézou a kryokonzervován.

Pivotní studie B2202 pediatrických a mladých dospělých pacientů s r/r B-lymfocytární akutní lymfoblastickou leukemií. Z
97 zařazených pacientů obdrželo infuzi přípravku Kymriah 79; pro 8 pacientů přípravek Kymriah vyroben; důvody pro vyřazení před podáním infuze přípravku Kymriah zahrnovaly
úmrtí klinické studii. Medián doby trvání sledování ve studii definovaný jako čas od podání infuze přípravku
Kymriah do data ukončení nebo přerušení léčby před termínem ukončení sběru dat byl 16,0 měsíců
sběru dat byl 24,2 měsíců
Klíčové základní informace u zařazených pacientů a u pacientů s infuzí jsou uvedeny v tabulce 3.
Většina pacientů Celkem 76 ze 79 pacientů zařazení do studie a před infuzí jednotlivé dávky přípravku Kymriah lymfodepleční chemoterapii

Tabulka 3 Klinická studie B2202: Základní informace pro populace zařazených a
infundovaných pacientů

Zařazení
n=n Infundovaní
n=n Věk Průměr Medián Věková kategorie <10 let 40 ≥10 let a <18 let 40 ≥18 let 17 Pohlaví - n Muži 54 Ženy 43 Stav onemocnění - n Primárně refrakterní onemocnění1 8 Relabující onemocnění2 89 Předchozí transplantace kmenových buněk -
n
0 39 1 50 2 8 1Primárně refrakterní onemocnění: Před zahájením studie nikdy nedosáhli úplnou morfologickou
remisi 2Relabující onemocnění: Před zahájením studie se objevil alespoň jeden relaps.

Účinnost léčby byla stanovena průtokovou cytometrií pomocí primárního cílového parametru
celkového výskytu remise infuze, na základě hodnocení nezávislého hodnoticího výboru parametry zahrnující délku remise reziduálním onemocněním uvedeny v tabulce 4. Celková míra remise byla konzistentní napříč všemi podskupinami. Osm
pacientů hematopoetických kmenových buněk, zatímco byli v remisi, přičemž 6 pacientů transplantaci během prvních 6 měsíců po podání infuze v remisi. Přípravek Kymriah byl podáván v v
lůžkovém a ambulantním zdravotnickém zařízení s oprávněním k této léčbě.

Tabulka 4 Klinická studie B2202: Výsledky hodnocení účinnosti u pediatrických a mladých
dospělých pacientů s relabující/refrakterní B-lymfocytární akutní lymfoblastickou
leukemií
Primární cílový parametr Zařazení pacienti n=97 Infundovaní pacienti n=Celková míra remise 95% CI
65 p<0,65 p<0, CR3, n CRi4, n Sekundární cílové parametry n=97 n=CR nebo CRi s negativním MRD v kostní dřeni5,6, n
95% CI
64 p<0,64 p<0,Délka remise7 n=65 n=% pravděpodobnost přežití bez příhody ve
12 měsících
66,3 66,% pravděpodobnost přežití bez příhody v 18 měsících 66,3 66,Medián NE9Nedosaženo NEDalší sekundární cílové parametry n=97 n=Celkové přežití % pravděpodobnost přežití ve 12 měsících 69,8 76,% pravděpodobnost přežití ve 24 měsících 56,9 66, Medián NENedosaženo NEVyžaduje, aby stav remise byl zachován alespoň 28 dnů bez klinických projevů relapsu.
Jednostranný test pomocí přesné nominální p-hodnoty, která je založena na H0: ORR ≤ 20 %
vs. Ha: ORR > 20 %
CR blastů v krvi má být < 1 %, žádné projevy extramedulárního postižení a úplné zotavení periferní
krve transfuze.
CRi kostní dřeni, přítomnost cirkulujících blastů v krvi má být < 1 %, žádné projevy
extramedulárního postižení a neúplna úprava periferního krevního obrazu s nebo bez potřeby
transfuze.
Negativní MRD cytometrií < 0,01 %.
Jednostranný test pomocí přesné nominální p-hodnoty, která je založena na H0: Míra remise
onemocnění s negativitou MRD ≤ 15 % vs. Ha: > 15 %.
Doba trvání remise relapsu či úmrtí kvůli základní indikaci OS byl definován jako doba od data infuze přípravku Kymriah do data úmrtí z jakékoli příčiny
u pacientů, kterým byla podána infuze, a od data zařazení do data úmrtí z jakékoli příčiny u
zařazených pacientů.
Nelze odhadnout.


Kvalita života související se zdravím vyplněných pacienty ve věku od 8 let a více změna 15,4 výchozímu stavu v dotazníku EQ-5D bylo 16,0 21,7 infuze přípravku Kymriah.

Podpůrná multicentrická studie B2205J mladých dospělých pacientů s relabující nebo refrakterní akutní lymfoblastickou leukémií B-buněk.
Klinická studie byla podobná a zahrnovala srovnatelné populace pacientů jako pivotní studie B2202.
Hlavním rozdílem mezi těmito dvěma studiemi byla definice primárního cílového parametru účinnosti
ORR, která byla měřena v období 6 měsíců po podání infuze přípravku Kymriah ve studii B2205J
oproti 3 měsícům v pivotní studii. Z celkového počtu 75 zařazených pacientů dostalo 64 pacientů
infuzi přípravku Kymriah; pro 5 pacientů pacientů studii definovaný jako čas od podání infuze přípravku Kymriah do data ukončení nebo přerušení léčby
před termínem ukončení sběru dat byl 12,2 měsíců infuze přípravku Kymriah do termínu ukončení sběru dat byl 31,7 měsíců
Medián věku pacientů s podanou infuzí byl 12,5 let a 30 pacientů pacientů mělo relabující onemocnění a 43,8 % pacientů podstoupilo alespoň jednu předchozí
transplantaci hematopoetických kmenových buněk. Základní charakteristiky onemocnění byly u
zařazených pacientů podobné s ohledem na věk anamnézu překlenovací léčbu. Celkem 60 ze 64 pacientů podstoupili i lymfodepleční chemoterapii po zařazení a před infuzí jedné dávky přípravku Kymriah.

Účinnost byla stanovena prostřednictvím primárního cílového parametru celkového výskytu remise
s neúplnou obnovou krevního obrazu hodnocení nezávislého hodnotícího výboru dobu trvání remise pacienty po infuzi byl ORR prokázán u 45 pacientů a negativní MRD v kostní dřeni byla hlášena u 43 dosažen a pravděpodobnost přežití bez příhody ve 12 měsících byla 70,5 %. Pravděpodobnost přežití
ve 24 měsících byla 54,7 % a medián OS byl odhadnut na 29,9 měsíců pro celkové přežití byly potvrzeny v aktualizovaných analýzách OS 15,2; NE] s 57,6% pravděpodobností přežití ve 24 měsících; s mediánem sledování OS 25,9 měsícůkteré zahrnovaly pacienty převedené do samostatné dlouhodobé následné studie. Sedm pacientů
transplantaci hematopoetických kmenových buněk, z nichž 5 pacientů podstoupilo během prvních 6 měsíců po infuzi. Výsledky účinnosti hlášené u zařazených pacientů
Hlášené výsledky celkového přežití pacientů ve studii jsou srovnatelné s pacienty po infuzi.

Zvláštní populace
Mezi různými věkovými podskupinami nebyly pozorovány žádné rozdíly v účinnosti a bezpečnosti.

Pacienti s aktivní leukemií CNS
U tří ze čtyř pacientů s aktivní leukemií CNS projevil syndrom z uvolnění cytokinů které se vyřešily během 1-3 měsíců po infuzi. Jeden pacient zemřel kvůli progresi onemocnění a
zbývající tři pacienti dosáhli CR nebo CRi a zůstávají stále naživu 1,5-2 roky po infuzi.

Difuzní velkobuněčný B-lymfom Bezpečnost a účinnost léčby přípravkem Kymriah u dospělých pacientů s relabujícím nebo
refrakterním chemoterapie, včetně rituximabu a antracyklinu, nebo relabovali po autologní transplantaci
hematopoetických kmenových buněk klinické studii. Pacienti s velkobuněčným B-lymfomem bohatým na T-lymfocyty/histiocyty
lymfomem lymfomem nebyli zahrnuti v klinické studii C2201.

Pivotní studie C2201 pacientů s relabujícím nebo refrakterním DLBCL. Do studie bylo zařazeno celkem 167 pacientů,
115 pacientům byla podána infuze přípravku Kymriah. Přibližně 31 % pacientů ukončilo studii před
podáním přípravku Kymriah. Pro 13 pacientů důvody pro ukončení před podáním infuze přípravku Kymriah zahrnovaly úmrtí rozhodnutí lékaře/primární progrese onemocnění odchylka od protokolu Kymriah v klinické studii. Medián doby trvání sledování ve studii definovaný jako čas od podání
infuze přípravku Kymriah do data ukončení nebo přerušení léčby před termínem ukončení sběru dat
byl 7,7 měsíců termínu ukončení sběru dat byl 40,3 měsíců
Klíčové základní informace u zařazených a infundovaných pacientů jsou uvedeny v tabulce 5. Před
vstupem nebo během vstupu do studie byl všem pacientům odebrán krevní material leukaferézou a
kryokonzervován. Většina pacientů podstoupila překlenovací léčbu pro stabilizaci onemocnění. Volba typu a trvání překlenovací léčby
byla ponechána na ošetřujícím lékaři. 107 ze 115 pacientů chemoterapii před infuzí přípravku Kymriah. Přípravek Kymriah byl podán jako jednodávková
ambulantním zdravotnickém zařízení s oprávněním k této léčbě.

Tabulka 5 Klinická studie C2201: Základní informace pro populace zařazených a
infundovaných pacientů

Zařazení
n=n Infundovaní
n=n Věk Průměr Medián Věková kategorie <65 let 120 ≥65 let 47 Pohlaví - n Muži 105 Ženy 62 Předchozí transplantace hematopoetických
kmenových buněk
Ne 93 Ano 74 Stadium III/IV onemocnění při vstupu do
studie - n
Ne 36 Ano 131 Počet předchozích linií cytostatické léčby – n

1 6 2 73 3 52 ≥4 36 Stav onemocnění - n Refrakterní k poslední linii léčby 98 Relaps po poslední linii léčby 69

Účinnost léčby přípravku Kymriah byla hodnocena pomocí primárního cílového parametru nejlepšího
poměru objektivních odpovědí na léčbu cílových parametrů včetně doby trvání odpovědi
Tabulka 6 Klinická studie C2201: Výsledky hodnocení účinnosti u dospělých pacientů
s relabujícím nebo refrakterním difuzním velkobuněčným B-lymfomem po dvou nebo více liniích systémové terapie

Zařazení pacienti
n=Infundovaní pacienti
n=Primární cílové parametry n=147 n=Míra objektivní odpovědi 95% CI
54 54 CR, n PR, n Míra odpovědi ve 3 měsících n=147 n=ORR CR Míra odpovědi v 6 měsících n=147 n=ORR CR Délka odpovědi % pravděpodobnost přežití bez relapsu ve
12 měsících
63,4 63,% pravděpodobnost přežití bez relapsu v 18 měsících 63,4 63,% pravděpodobnost přežití bez relapsu ve
24 měsících
60,8 60,% pravděpodobnost přežití bez relapsu ve
30 měsících
60,8 60,Další sekundární cílové parametry n=167 n=Celkové přežití % pravděpodobnost přežití ve 12 měsících 41,0 48,% pravděpodobnost přežití ve 24 měsících 33,3 40,% pravděpodobnost přežití ve 36 měsících 29,0 36,Medián Primární cílový parametr byl analyzován u všech pacientů, jejichž přípravek Kymriah byl vyroben ve
výrobním místě společnosti Novartis v USA.
ORR je podíl pacientů s nejlepší celkovou odpovědí kritérií hodnocení odpovědi BOR=Neznámá Délka odpovědi úmrtí z důvodu DLBCL, bez ohledu na pořadí.
OS bylo definováno jako doba od podání infuze přípravku Kymriah do doby úmrtí z jakékoli příčiny
Nelze odhadnout.

Ze 41 pacientů, kteří dosáhli CR, mělo 16 pacientů zpočátku celkovou parciální reakci na onemocnění,
která se postupem času zlepšila na kompletní odpověď; většina pacientů na CR během 6 měsíců po podání infuze tisagenlekleucelu. ORR byla konzistentní napříč všemi
podskupinami.

Folikulární lymfom Bezpečnost a účinnost léčby přípravkem Kymriah u dospělých pacientů s relabujícím nebo
refrakterním jednoramenné studii fáze II
Pivotní studie E2202 po dokončení druhé nebo pozdější linie systémové terapie látekpo alespoň dvou liniích terapie nebo měli relaps po autologní transplantaci hematopoetických
kmenových buněk transformovaným lymfomem nebo jinými agresivními lymfomy, včetně pacientů s FL stupně 3b,
pacientů, kteří dříve podstoupili alogenní HSCT nebo kteří měli onemocnění s aktivním postižením
CNS.

Z 98 pacientů, kteří byli zařazeni a podstoupili leukaferézu, dostalo 97 pacientů infuzi přípravku
Kymriah. Jeden pacient dosáhl kompletní odpovědi před infuzí, což bylo připsáno jeho předchozí
poslední linii terapie a následně byl ze studie z rozhodnutí lékaře před infuzí vyřazen. Všem pacientům
byly před vstupem do studie nebo během ní odebrány a kryokonzervovány produkty leukaferézy.
Přípravek Kymriah byl podán všem zařazeným pacientům. Medián doby sledování studie definovaný
jako doba od infuze přípravku Kymriah do data dokončení nebo přerušení sledování před datem
uzávěrky dat byl 18,6 měsíců dat byl 20,8 měsíců
Z 97 pacientů, kterým byla podána infuze přípravku Kymriah, mělo 94 pacientů měřitelné onemocnění
na počátku podle Independent Review Committee
Klíčové výchozí informace o zařazeném souboru a EAS jsou uvedeny v tabulce 7. Přibližně polovina
pacientů podáváním přípravku Kymriah a všichni pacienti dostávali lymfodepleční chemoterapii. Všem
pacientům, kterým byla podána infuze, byl přípravek Kymriah podáván jako jednorázová intravenózní
infuze v kvalifikovaném nemocničním nebo ambulantním
Tabulka 7 Studie E2202: Výchozí informace o populaci zařazených pacientů a EAS

Zařazení pacienti
N=n EAS*
N=n Věk Průměr Medián Věková kategorie <65 let 74 ≥65 let 24 Pohlaví – n Muž 65 Žena 33 Stádium III/IV onemocnění při vstupu do
studie – n 84 Vysoké FLIPI skóre1 – n Objemová nemoc na začátku2 – n Počet předchozích linií antineoplastické
terapie – n
2 24 3 21 4 25 ≥5 28 Medián Stav onemocnění – n Refrakterní k poslední linii léčby 76 Relaps po poslední linii léčby 17 Dvojitý refrakterní3 – n Progrese onemocnění do 24 měsíců
61 Předchozí transplantace hematopoetických
kmenových buněk Předchozí PI3K inhibitor – n * Infundovaní pacienti, kteří měli na začátku měřitelné onemocnění podle Independent Review
Committee FLIPI zahrnuje 5 značených prognostických faktorů; FLIPI = součet =‚Ano‘splněno.
Objemná nemoc definovaná na IRC jako zobrazení ukazující jakoukoli uzlinovou nebo extra
nodální nádorovou hmotu, která má průměr > 7 cm nebo postižení alespoň 3 uzlových míst,
každé o průměru > 3 cm.
Dvojitě refrakterní jsou definováni pacienti, kteří nereagovali nebo u nichž došlo k relapsu
během 6 měsíců po léčbě anti-CD20 a alkylačními látkami, v jakémkoli režimu.
POD24: subjekty s primárně refrakterními nebo trpícími progresí onemocnění během
24 měsíců od zahájení léčby první linie obsahující anti-CD20 mAb.

Účinnost byla hodnocena prostřednictvím primárního cílového ukazatele kompletní odpovědi zaznamenávaného od infuze do progrese onemocnění nebo zahájení nové terapie. CRR byla stanovena
IRC na základě luganských klasifikačních kritérií zahrnovaly celkovou míru odpovědi celkové přežití onemocnění bylo naplánováno na 3 měsíc po podání infuze.

Tabulka 8 Studie E2202: Výsledky účinnosti u dospělých pacientů s relabujícím nebo
refrakterním folikulárním lymfomem
Zařazení pacienti
N=EAS pacienti*
N=Kompletní odpověď n 95% CI

67
65 Celková odpověď n
84
81 Trvání odpovědi % pravděpodobnosti příhody po 9 měsících
75,9 CI=Interval spolehlivosti, NE=nehodnotitelné
* Infundovaní pacienti, kteří měli na začátku měřitelné onemocnění podle Independent Review
Committee Primárním cílovým parametrem bylo CRR na IRC na základě luganských kritérií odpovědi 2014odpovědí ORR byla definována jako podíl pacientů s BOR z CR nebo částečnou odpovědí Neinfundovaní pacienti byli léčeni jako nereagující.
DOR byla definována jako doba od dosažení CR nebo PR do relapsu nebo smrti v důsledku FL,
podle toho, co nastane dříve.

Všichni respondenti dosáhli své první odpovědi provedeném po infuzi, ve 3 měsících. Z 65 pacientů, kteří nakonec dosáhli CR, mělo 15 pacientů
dostal infuzi Kymriah, neabsolvoval transplantaci v době odpovědi
Pravděpodobnost, že pacient zůstane v odpovědi zatímco pravděpodobnost, že pacient, který dosáhl CR zůstane v odpovědi ≥9 měsíců, byla 87 %

Analýzy podskupin prokázaly obecně konzistentní CRR ve všech podskupinách, včetně následujících
vysoce rizikových prognostických podskupin: vysoké skóre FLIPI
Zvláštní populace

Pro stanovení, zda jsou nějaké rozdíly v účinnosti nebo bezpečnosti mezi různými věkovými
podskupinami nejsou dostatečné údaje, ačkoliv klinický přínos a bezpečnost u starších pacientů
s DLBCL a FL ve věku nad 65 let byly srovnatelné s celkovou populací.

Pediatrická populace

Klinická studie BByla provedena observační studie účinnosti infuze tisagenlekleucelu u pacientů z registrů Centra pro mezinárodní výzkum krve a
transplantace kostní dřeně pacientů s r/r B-lymfocytární ALL v době ukončení sběru dat. Příprava přípravku Kymriah pro
pacienty mladší 3 let s nízkou hmotností byla proveditelná; 43 pacientů v době infuze mladší 3 let. Medián doby od infuze přípravku Kymriah do data ukončení sběru dat u
pediatrických a mladých dospělých pacientů s r/r B-lymfocytární ALL byl 11,8 měsíců pro CIBMTR a
9,0 měsíců pro EBMT.

Mezi pacienty mladšími 3 let zahrnutými do souboru účinnosti BOR hlášena u 26 pacientů hlášenými údaji o MRD byli MRD negativní během sledování. Odhadovaná míra DOR ve 12. měsíci
byla 62,7 %
Celková zkušenost s bezpečností u pacientů mladších 3 let s r/r B-lymfocytární ALL byla obecně v
souladu se známým bezpečnostním profilem tisagenlekleucelu.

Klinická studie CStudie fáze II s tisagenlekleucelem dospělých, s relabujícím nebo refrakterním zralým B-buněčným non-Hodgkinským lymfomem
pacienti ve věku 20–22 letúčinnosti
EAS zahrnovala pacienty s Burkittovým lymfomem lymfomem vysokého stupně s přeuspořádáními MYC a BCL2 věku 14,0 let terapie byl 1 buněk. Všichni pacienti kromě jednoho tisagenlekleucel. Pacienti dostávali schválenou dávku tisagenlekleucelu pro pediatrickou indikaci
ALL.

Výsledky v EAS ukázaly ORR 32,1 % nižší ORR u pacientů s Burkittovým lymfomem difuzním velkobuněčným B-lymfomem zahrnutými ve studii
Celková zkušenost s bezpečností u pediatrických a mladých dospělých pacientů s NHL zralých B-
buněk CD19+ r/r infuzí tisagenlekleucelu. Nebyly pozorovány žádné nové bezpečnostní signály.

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Kymriah u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě lymfoblastických
lymfomů z B-buněk