Korylan Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Paracetamol
U lidí dochází po perorálním podání paracetamolu k jeho rychlé (maximální koncentrace v séru jsou
dosaženy za 0,5 – 1,5 hodiny) a úplné absorpci. Absolutní biologická dostupnost je mezi 65 a 89 %.
To ukazuje na 20 – 40 procentní efekt první pasáže. Užívání nalačno je spojeno se zvýšeným vstřebáváním,
nemá však žádný vliv na biologickou dostupnost. Při současném příjmu potravy dochází ke sníženému
vstřebávání paracetamolu a významnému poklesu plazmatických hladin. Vazba na bílkoviny plasmy je
nízká, může se však zvýšit při předávkování, zcela výjimečně však až na více než 50 %. Enzymatický
metabolismus probíhá převážně v játrech, především přímou konjugací s kyselinou glukuronovou a sírovou
(55 %, resp. 35 %). Vzniká malé množství p-aminofenolu a N- hydroxyderivátu, které přecházejí na
chinon-iminy netoxické pro tkáně. Tyto se v závislosti na dávce váží na glutathion.

Metabolity se vylučují ledvinami. Méně než 5 % dávky se vyloučí v nezměněné formě. Celková clearance
je přibližně 350 ml/min. Poločas eliminace z plasmy činí 1,5 – 2,5 hodiny. K úplnému vyloučení dojde
během 24 hodin. Maximum účinku a průměrné trvání účinku (4 – 6 hodin) zhruba korelují s plazmatickou
koncentrací. Paracetamol prochází placentou a přechází do mateřského mléka. Při podání dávky 650 mg
byla v mléku naměřena průměrná koncentrace 11 g/ml. U jednotlivců starších 65 let bylo zaznamenáno
významné snížení plazmatické clearance kreatininu.

Kodein
Perorálně podaný kodein se rychle absorbuje. Relativní biologická dostupnost po perorálním podání
(ve srovnání s dávkou podanou i.m.) je na základě výrazného efektu první pasáže v játrech pouze cca 54 %.
Maximální plasmatické koncentrace jsou dosaženy po přibližně 1 hodině. Vazba na bílkoviny plasmy je
25 – 30 %.

Kodein přestupuje do krevního oběhu plodu. V mateřském mléce je po užití vysokých dávek dosaženo
farmakologicky významné koncentrace. Metabolismus probíhá v játrech (značná inter-individuální
variabilita).

Kodein je metabolizován převážně glukuronidací na kodein-6-glukuronid. Vedlejší cesty metabolizace
zahrnují O-demetylaci, která vede k morfinu, N-demetylaci, která vede k norkodeinu a O-demetylaci s N-
demetylací, což vede k normorfinu. Morfin a norkodein jsou dále přeměňovány na glukurokonjugáty.
Poločas eliminace je 3 – 5 hodin, při renální insuficienci se prodlužuje na 9 – 18 hodin, a je pomalejší také
u starších osob. Nezměněný kodein (přibližně 10 % kodeinu) a jeho metabolity jsou vylučovány převážně
močí během 48 h (84,4 ± 15,9 %). O-demetylace kodeinu na morfin je katalyzována isoenzymy 2Dcytochromu P450 (CYP2D6), který vykazuje genetický polymorfismus, což může ovlivnit účinnost a
toxicitu kodeinu. Genetický polymorfismus CYP2D6 vede k fenotypům s ultrarychlým, rychlým
a pomalým metabolismem.

Zvláštní skupiny pacientů
Osoby s pomalým nebo ultrarychlým metabolizmem souvisejícím s CYP2D6. Vlivem genetické variability
není asi u 7 % bělošské populace enzym CYP2D6 funkční, hovoří se u nich o pomalém metabolismu. U
těchto jedinců může být vzhledem k tomu, že k tvorbě morfinu nedochází, účinek nižší. Asi 5,5 % bělošské
populace patří k osobám s ultrarychlým metabolismem. Jedinci s ultrarychlým metabolismem mají jeden
až několik duplikátů genů kódujících CYP2D6 a aktivita jejich CYP2D6 je tedy výrazně vyšší. Budou
proto vykazovat zvýšené plazmatické koncentrace morfinu, a tím i zvýšené riziko nežádoucích reakcí

souvisejících s morfinem (viz body 4.4 a 4.6). Ještě důležitější je zvážit tuto skutečnost u pacienta se
sníženou ledvinovou funkcí, která může vést ke zvýšeným koncentracím aktivního metabolitu morfin-glukuronidu. Genetická variace CYP2D6 se může stanovit určením genotypu.

Paracetamol a kodein mají srovnatelné rychlosti vstřebávání i časy dosažení maximální plazmatické
koncentrace, přibližně stejné trvání účinku a odlišné, vzájemně se doplňující mechanismy účinku.
Kroky jejich biologické transformace se navzájem nenarušují a nedochází k žádnému vzájemnému
omezení při vylučování ledvinami. Na různých zvířecích modelech byl prokázán aditivní analgetický
účinek.