Kastel Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Související s rosuvastatinem
Absorpce
Maximálních plasmatických koncentrací rosuvastatinu se po perorálním podání dosáhne za 5 hodin.
Absolutní biologická dostupnost je asi 20 %.

Distribuce
Rosuvastatin se rozsáhle vychytává v játrech, primárním místě biosyntézy cholesterolu a clearance LDL-
C. Distribuční objem cholesterolu je asi 134 l. Přibližně 90 % rosuvastatinu se váže na plasmatické
bílkoviny, především albumin.

Biotransformace
Rosuvastatin je metabolizován v omezené míře (asi 10 %). Studie metabolizace in vitro využívající lidské
hepatocyty ukazují, že rosuvastatin je špatným substrátem cytochromu P450. Hlavním zúčastněným
isoenzymem je CYP2C9, v menší míře 2C19, 3A4 a 2D6. Hlavní identifikované metabolity jsou
N-desmetylmetabolit a lakton. N-desmetylmetabolit je přibližně o 50 % méně účinný ve srovnání
s rosuvastatinem, lakton je považován za klinicky neúčinný. Inhibici HMG-CoA reduktázy v cirkulaci lze
z více než 90 % vysvětlit aktivitou rosuvastatinu.

Eliminace
Přibližně 90 % rosuvastatinu se vyloučí v nezměněné formě stolicí (ve formě absorbovaného a
neabsorbovaného léčiva) a zbytek močí. Močí se vylučuje přibližně 5 % v nezměněné formě. Poločas
eliminace je asi 19 hodin. Poločas eliminace se s rostoucí dávkou neprodlužuje. Hodnota geometrického
průměru plasmatické clearance je přibližně 50 l/hod (koeficient variability 21,7 %). Podobně jako u jiných
inhibitorů HMG-CoA reduktázy, zahrnuje hepatální absorpce rosuvastatinu membránový přenašeč OATP-
C. Tento přenašeč je důležitý pro jaterní eliminaci rosuvastatinu.

Linearita/nelinearita
Systémová expozice rosuvastatinu se zvyšuje v závislosti na dávce. Po podání opakovaných denních
dávek nebyly pozorovány změny farmakokinetických parametrů.

Zvláštní populace:

Věk a pohlaví
Věk ani pohlaví nemají na farmakokinetiku rosuvastatinu u dospělých klinicky relevantní vliv.

Rasa
Farmakokinetické studie ukázaly ve srovnání s bělochy přibližně dvojnásobné zvýšení střední hodnoty
AUC a Cmax u asijského etnika (Japonci, Číňané, Filipínci, Vietnamci a Korejci). Indové mají přibližně

Stránka 26 z
1,3násobné zvýšení střední hodnoty AUC a Cmax. Populační farmakokinetická analýza klinicky relevantní
rozdíly ve farmakokinetice mezi bělochy a černochy neodhalila.

Porucha funkce ledvin
V klinickém hodnocení u pacientů s různým stupněm poruchy funkce ledvin bylo zjištěno, že lehká až
středně těžká porucha funkce ledvin nemá na plasmatické koncentrace rosuvastatinu vliv. U pacientů
s těžkou poruchou funkce ledvin (Clcr <30 ml/min) byl zjištěn trojnásobný vzestup plasmatických
koncentrací rosuvastatinu a devítinásobný vzestup koncentrací N-desmetylmetabolitu ve srovnání se
zdravými dobrovolníky. Plasmatické koncentrace rosuvastatinu v rovnovážném stavu u jedinců na
hemodialýze byly v porovnání se zdravými dobrovolníky přibližně o 50 % vyšší.

Porucha funkce jater
Ve studii u pacientů s různým stupněm poruchy funkce jater nebyla u jedinců s Child-Pughovým skóre 7 a
méně zvýšená expozice rosuvastatinu prokázána. U dvou jedinců s Child-Pughovým skóre 8 a 9 nicméně
byla ve srovnání s jedinci s nižším skóre systémová expozice rosuvastatinu nejméně dvojnásobná. U
pacientů s Child-Pughovým skóre vyšším než 9 žádné zkušenosti neexistují.

Genetický polymorfismus
Přeměny inhibitorů HMG-CoA reduktázy, včetně rosuvastatinu, zahrnují transportní proteiny OATP1B1 a
BCRP. U pacientů s genetickým polymorfismem SLCO1B1 (OATP1B1) a/nebo ABCG2 (BCRP) existuje
riziko zvýšené expozice rosuvastatinu. Individuální polymorfismus SLCO1B1 c.521CC a ABCGc.421AA je spojen s přibližně 1,7násobným zvýšením expozice (AUC) rosuvastatinu, resp. 2,4násobnému
zvýšení expozice ve srovnání s genotypy SLCO1B1 c.521TT nebo ABCG2 c.421CC. Tato specifická
genotypizace není součástí běžné klinické praxe. Pokud je však známo, že pacient patří k těmto
polymorfním typům, doporučuje se nižší denní dávka rosuvastatinu.

Související s ramiprilem
Absorpce
Ramipril se po perorálním podání rychle vstřebává z gastrointestinálního traktu: maximálních
plasmatických koncentrací ramiprilu se dosáhne v průběhu jedné hodiny. Na základě údajů analýzy moči
je rozsah absorpce nejméně 56 %, přičemž absorpce není významně ovlivněna přítomností potravy
v gastrointestinálním traktu. Biologická dostupnost aktivního metabolitu ramiprilátu po perorálním podání
2,5 mg a 5 mg ramiprilu je 45 %.
Maximálních plasmatických koncentrací ramiprilátu, jediného aktivního metabolitu ramiprilu, se dosáhne
až 4 hodiny po užití ramiprilu. Rovnovážného stavu plasmatických koncentrací ramiprilátu po užití
obvyklých dávek ramiprilu jednou denně se dosáhne přibližně čtvrtý den léčby.

Distribuce
Přibližně 73 % ramiprilu a asi 56 % ramiprilátu se váže na sérové proteiny.

Biotransformace
Ramipril se téměř úplně metabolizuje na ramiprilát a ester diketopiperazinu, kyselinu diketopiperazinovou
a glukuronidy ramiprilu a ramiprilátu.

Eliminace
Metabolity se vylučují primárně ledvinami.
Pokles plasmatických koncentrací ramiprilátu je vícefázový. Díky své silné saturovatelné vazbě na ACE a
slabou disociaci z enzymu má ramiprilát prodlouženou terminální eliminační fázi při velmi nízkých
plazmatických koncentracích.
Po vícenásobných dávkách ramiprilu podávaných jednou denně byl účinný poločas koncentrace
ramiprilátu 13 až 17 hodin po dávkách 5 až 10 mg a delší po nižších dávkách 1,25 až 2,5 mg. Tento rozdíl
souvisí se saturovatelnou kapacitou enzymu vázat ramiprilát.


Stránka 27 z
Pacienti s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2)
U pacientů s poruchou funkce ledvin je renální exkrece ramiprilátu snížená, přičemž renální clearance
ramiprilátu je úměrně závislá na clearance kreatininu. To má za následek zvýšené plasmatické
koncentrace ramiprilátu, jež klesají pomaleji než u pacientů s normální funkcí ledvin.

Pacienti s poruchou funkce jater (viz bod 4.2)
U pacientů s poruchou funkce jater je metabolismus ramiprilu na ramiprilát opožděný kvůli snížené
aktivitě jaterních esteráz a plasmatické hladiny ramiprilu jsou u těchto pacientů zvýšené. Maximální
koncentrace ramiprilátu u těchto pacientů se však neliší od koncentrací pozorovaných u pacientů
s normální funkcí jater.

Kojení
Po jedné perorální dávce ramiprilu nebyla v mateřském mléce zjištěna detekovatelná hladina ramiprilu a
jeho metabolitu. Účinek opakovaných dávek však není znám.