Kadcyla Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika a imunomodulační léčiva, cytostatika, monoklonální
protilátky a konjugované protilátky, inhibitory HER2, ATC kód: L01FD03.

Mechanismus účinku

Přípravek Kadcyla, trastuzumab emtansin, je konjugát protilátky cílené na HER2 a cytostatika.
Obsahuje humanizovaný IgG1 anti-HER2 trastuzumab, kovalentně vázaný na mikrotubulární inhibitor
DM1 cyklohexan-1-karboxyláttrastuzumabu jsou navázány průměrně 3,5 molekuly DM1.

Vazba DM1 na trastuzumab zajišťuje selektivní účinek cytotoxické látky na nádorové buňky
nadměrně exprimující HER2, čímž se zvyšuje intracelulární průnik DM1 přímo do nádorových buněk.
Trastuzumab emtansin se po navázání na HER2 spolu s receptorem dostává do nitra buňky
katabolity obsahující DM1
Trastuzumab emtansin spojuje mechanismus účinku jak trastuzumabu, tak DM1:

• Trastuzumab emtansin se podobně jako trastuzumab váže na doménu IV mimobuněčné části
receptoru HER2 a rovněž na receptory Fcγ a složku komplementu C1q. Kromě toho trastuzumab
emtansin u lidských buněk karcinomu prsu, které nadměrně exprimují HER2, podobně jako
trastuzumab, inhibuje odštěpení extracelulární domény HER2, inhibuje signalizaci cestou
fosfatidylinositol 3-kinázy
• DM1, cytotoxická komponenta trastuzumabu emtansinu, se váže na tubulin. Inhibicí
polymerizace tubulinu způsobují jak DM1, tak trastuzumab emtansin zastavení buněčného cyklu
ve fázi G2/M, což v konečném důsledku vede k apoptotické smrti buňky. Výsledky in vitro
hodnocení cytotoxicity ukazují, že DM1 je 20-200krát účinnější než taxany a vinca alkaloidy.

• Vazebný můstek MCC je konstruován tak, aby bylo minimalizováno uvolňování DM1 v
systémovém oběhu a zvýšena cílená dodávka DM1, což je prokázáno detekcí velice nízkých
hladin volného DM1 v plazmě.

Klinická účinnost

Časný karcinom prsu

BO27938 BO27938 486 pacientů s časným HER2-pozitivním karcinomem prsu s reziduálním invazivním nádorem
mízních uzlinách po ukončení předoperační systémové léčby včetně chemoterapie a léků cílených
proti HER2. Pacienti mohli dostávat více než jeden lék cílený proti HER2. Souběžně se studijní léčbou
pacienti absolvovali radioterapii a/nebo hormonální terapii podle místních doporučení. Byly
vyžadovány vzorky karcinomu prsu k centrálnímu potvrzení HER2-overexprese, která byla
definována jako skóre 3+ při imunohistochemickém in situ hybridizace s trastuzumabem emtansinem. Randomizace byla stratifikována podle vstupního klinického stádia
HER2 hodnoceného po předoperační léčbě.

Trastuzumab emtansin byl podáván intravenózně v dávce 3,6 mg/kg v den 1 21denního cyklu.
Trastuzumab byl podáván intravenózně v dávce 6 mg/kg v den 1 21denního cyklu. Pacienti byli léčeni
trastuzumabem emtansinem nebo trastuzumabem celkem po dobu 14 cyklů nebo do rekurence
onemocnění, zrušení souhlasu s účastí nebo nepřijatelné toxicity podle toho, co nastalo dříve. Pacienti,
kteří ukončili léčbu trastuzumabem emtansinem, mohli dokončit období plánované studijní léčby až
14 cyklů léčby cílené proti HER2 trastuzumabem, uznal-li to zkoušející lékař za vhodné vzhledem
k toxicitě.

Primární cílový parametr účinnosti ve studii byla doba do invazivního onemocnění definována jako doba od randomizace do prvního výskytu jedné z následujících příhod: rekurence
ipsilaterálního invazivního karcinomu prsu, rekurence ipsilaterálního lokoregionálního invazivního
karcinomu prsu, vzdálená rekurence, kontralaterální invazivní karcinom prsu nebo smrt z jakékoliv
příčiny. Dodatečnými cílovými parametry byly IDFS včetně druhého primárního nádoru jiného než
karcinom prsu, doba do onemocnění vzdálené rekurence
Demografické charakteristiky pacientů a vstupní charakteristiky nádorů byly mezi léčebnými
skupinami vyváženy. Medián věku byl přibližně 49 let byli Asiaté a 2,7 % byli černoši nebo Afroameričané. Až na 5 pacientů byli všichni ženy; 3 muži byli
zahrnuti v ramenu s trastuzumabem a 2 v ramenu s trastuzumabem emtansinem. 22,5 % pacientů bylo
zařazeno v Severní Americe, 54,2 % v Evropě a 23,3 % ve zbytku světa. Prognostické nádorové
charakteristiky včetně stavu hormonálních receptorů klinického stadia předoperační léčbě ramenech podobné.

Většina pacientů 19,5 % pacientů dostávalo v rámci neoadjuvantní léčby spolu s trastuzumabem druhý lék proti HER2;
93,8 % těchto pacientů dostávalo pertuzumab. Všichni pacienti dostávali taxany jako součást
neoadjuvantní chemoterapie.

U pacientů, kteří dostávali trastuzumab emtansin, bylo zjištěno klinicky a statisticky významné
zlepšení IDFS ve srovnání s trastuzumabem Odhadované výskyty IDFS po 3 letech byly 88,3 % pro rameno s trastuzumabem emtansinem vs.
77,0 % pro rameno s trastuzumabem. Viz tabulka 6 a obrázek 1.

Tabulka 6 Souhrn údajů o účinnosti ve studii BO27938
Trastuzumab
n = Trastuzumab emtansin
n = Primární cílový parametr
Doba do invazivního onemocnění Počet HR [95% CI] 0,50 [0,39; 0,64]
Hodnota p Sekundární cílové parametry1
Celkové přežití Počet HR [95% CI] 0,70 [0,47; 1,05]
Hodnota p IDFS včetně druhého primárního nádoru
jiného než karcinom prsu3
Počet HR [95% CI] 0,51 [0,40; 0,66]
Hodnota p Doba do onemocnění Počet HR [95% CI] 0,53 [0,41; 0,68]
Hodnota p Doba do vzdálené rekurence Počet HR [95% CI] 0,60 [0,45; 0,79]
Hodnota p Údaje z první interim analýzy 25. července Seznam zkratek 1. Pro IDFS a OS bylo použito hierarchické testování.
2. Počty pacientů bez příhod během 3 let a pacientů, kteří přežili 5 let, jsou odvozeny z Kaplan-Meierových
odhadů.
3. Tyto sekundární cílové parametry nebyly upraveny pro multiplicitu.

Obrázek 1 Kaplan-Meierova křivka doby do invazivního onemocnění KATHERINE


Ve studii KATHERINE byl pozorován konzistentní léčebný přínos trastuzumabu emtansinu z hlediska
IDFS ve všech předem specifikovaných hodnocených podskupinách, podporující celkový výsledek.

Metastazující karcinom prsu

TDM4370g/BO21977 Randomizovaná multicentrická mezinárodní otevřená klinická studie fáze III byla provedena u
pacientů s HER2-pozitivním neresekovatelným lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem
prsu, kteří byli dříve léčeni režimem obsahujícím taxan a trastuzumab, včetně pacientů dříve léčených
trastuzumabem a taxanem v adjuvantním podání, a u kterých došlo k relapsu během adjuvantní léčby
nebo do šesti měsíců od ukončení adjuvantní léčby. K zařazení byli vhodní pouze pacienti se stavem
tělesné výkonnosti amplifikace genu dle in situ hybridizace léčebnými skupinami dobře vyváženy. Pacienty s léčenými mozkovými metastázami bylo možno
zařadit, pokud u nich nebyla nutná léčba příznaků. Střední věk pacientů randomizovaných k léčbě
trastuzumabem emtansinem byl 53 let, většina byly ženy se jednalo o onemocnění s pozitivitou estrogenových a/nebo progesteronových receptorů. Studie
porovnávala účinnost a bezpečnost trastuzumabu emtansinu s účinností a bezpečností lapatinibu plus
kapecitabinu. Celkem 991 pacientů bylo randomizováno k léčbě buď trastuzumabem emtansinem,
nebo lapatinibem plus kapecitabinem následovně:

• Rameno s trastuzumabem emtansinem: trastuzumab emtansin 3,6 mg/kg intravenózně po dobu
30-90 minut v den 1 cyklu trvajícího 21 dní.

• Kontrolní rameno v cyklu trvajícím 21 dní plus kapecitabin 1000 mg/m2 perorálně dvakrát denně ve dny 1-14 cyklu
trvajícího 21 dní.

Společnými primárními cíli pro hodnocení účinnosti byly přežití bez progrese nezávislou komisí a celkové přežití
V klinické studii byla dále hodnocena doba do zhoršení příznaků definovaná jako pokles skóre
odvozeného z podškály „outcome index-breast“ Změna o 5 bodů v TOI-B je považována za klinicky významnou. Přípravek Kadcyla vedl
k pozdějšímu zhoršení příznaků udávaných pacienty na 7,1 měsíce ve srovnání s 4,6 měsíce
v kontrolním rameni studie a nelze z nich vyvodit žádné pevné závěry.

Tabulka 7 Souhrn údajů o účinnosti ve studii TDM4370g/BO21977

Lapatinib + kapecitabin
n = Trastuzumab
emtansin
n = Primární cílové parametry
Přežití bePočet Střední 搀潢rizik p-hodnota stratifikovaný*Počet Střední 搀潢Poměr rizik rizik p-hodnota Přežití bez progrese hodnocení řešiteli
Počet Střední doba přežití bez progrese
spolehlivostip-hodnota Pacienti s měřitelným onemocněním 389 Počet pacientů s objektivní odpovědí
⠀┩刀潺擭p-hodnota kvadrát test*0,Trvání objektivní odpovědi Počet pacientů s objektivní odpovědí 120 Medián OS: celkové přežití; PFS:*Stratifikace dle: oblast světa pokročilého nebo metastazujícího onemocnění **Průběžná analýza celkového přežití byla provedena po zaznamenání 331 příhod. Protože při této analýze byla
překročena stanovená hranice účinnosti, je tato analýza považována za definitivní.

Prospěch z léčby byl pozorován v podskupině pacientů, u nichž došlo k relapsu nemoci do 6 měsíců
od ukončení adjuvantní léčby a kteří předtím neměli žádnou systémovou protinádorovou léčbu pro
metastazující onemocnění spolehlivosti 0,30; 0,85Střední doba přežití bez progrese byla ve skupině léčené trastuzumabem emtansinem 10,8 měsíce
oproti 5,7 měsíce ve skupině léčené lapatinibem + kapecitabinem a střední celkové přežití nebylo ve
skupině léčené trastuzumabem emtansinem dosaženo oproti 27,9 měsíce ve skupině léčené
lapatinibem + kabecitabinem.

Obrázek 2 Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese dle hodnocení nezávislou komisí



Obrázek 3 Kaplan-Meierova křivka celkového přežití


Ve studii TDM4370g/BO21977 byl pozorován konzistentní prospěch při léčbě trastuzumabem
emtansinem ve většině předem definovaných podskupin, což podporuje robustnost celkových
výsledků. V podskupině pacientů s negativitou hormonálních receptorů přežití bez progrese 0,56 rizik pro celkové přežití 0,62
V podskupině pacientů s neměřitelným onemocněním poměr rizik pro přežití bez progrese 0,91 celkové přežití 0,96 v obou ramenecha poměr rizik pro celkové přežití 1,05 spolehlivosti 0,37; 1,47rizik pro přežití bez progrese 3,51 přežití 3,45 nebyl prokázán prospěch pro přežití bez progrese ani pro celkové přežití, tato podskupina však byla
příliš malá
V deskriptivní analýze sledování celkového přežití byl poměr rizik 0,75 0,64; 0,88v porovnání s 25,9 měsíce ve skupině, kde byl podáván lapanitib plus kapecitabin. V době deskriptivní
analýzy sledování celkového přežití přešlo celkem 27,4 % pacientů ze skupiny lapanitib plus
kapecitabin, do skupiny s trastuzumabem emtansinem. V analýze senzitivity, s cenzorovanými
pacienty při přechodu ze skupiny lapanitib plus kapecitabin do skupiny s trastuzumabem emtansinem,
byl poměr rizik 0,69 sledování jsou v souladu s výsledky konfirmační analýzy celkového přežití.

TDM4450g
Randomizovaná otevřená multicentrická studie fáze II hodnotila účinnost trastuzumabu emtansinu
proti kombinaci trastuzumab plus docetaxel u pacientů s HER2-pozitivním metastazujícím
karcinomem prsu, kteří neměli předchozí chemoterapii pro metastazující onemocnění. Pacienti byli
randomizováni k léčbě trastuzumabem emtansinem 3,6 mg/kg intravenózně každé 3 týdny nebo trastuzumabem v úvodní dávce 8 mg/kg intravenózně a následně 6 mg/kg intravenózně každé týdny plus docetaxelem 75 až 100 mg/m2 intravenózně každé 3 týdny
Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez progrese dle hodnocení řešiteli. Střední doba přežití
bez progrese byla 9,2 měsíce v rameni s trastuzumabem a docetaxelem a 14,2 měsíce v rameni
s trastuzumabem emtansinem docetaxelem a 64,2 % v rameni s trastuzumabem emtansinem. Střední doby trvání odpovědi
v rameni s trastuzumabem emtansinem nebylo dosaženo a v kontrolním rameni byla 9,5 měsíce.

TDM4374g
Jednoramenná otevřená studie fáze II hodnotila účinnost trastuzumabu emtansinu u pacientů s HERpozitivním nevyléčitelným lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu. Všichni
pacienti byli dříve léčeni léky cílenými na HER2 pokročilého nebo metastazujícího onemocnění. Střední počet protinádorových léků, kterými byli
pacienti léčeni, byl 8,5 všech léků užitých k léčbě karcinomu prsu.

Pacienti progrese nemoci nebo nepřijatelné toxicity.

Klíčovou analýzou účinnosti bylo nezávislé radiologické stanovení četnosti objektivní odpovědi a
trvání objektivní odpovědi. Četnost objektivní odpovědi byla 32,7 % 24,1; 42,1Střední doby trvání odpovědi dle hodnocení nezávislou komisí nebylo dosaženo spolehlivosti 4,6 měsíce – nelze stanovit
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění z povinnosti předložit výsledky studií
s trastuzumabem emtansinem u všech podskupin pediatrické populace v indikaci karcinom prsu