Jevtana Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, taxany, ATC kód: L01CD
Mechanismus účinku
Kabazitaxel je cytostatikum, které navozuje přerušení sítě mikrotubulů v buňkách. Kabazitaxel se váže
na tubulin a podporuje seskupení tubulinu do mikrotubulů, přičemž současně inhibuje jejich rozpad.
To vede ke stabilizaci mikrotubulů a následně k inhibici mitotických a interfázních buněčných funkcí.

Farmakodynamické účinky
Kabazitaxel vykazuje široké spektrum protinádorové aktivity proti pokročilým lidským nádorům
xenogenně transplantovaným myším. Kabazitaxel je účinný u nádorů citlivých na docetaxel. Kromě
toho má kabazitaxel prokazatelný účinek u nádorových modelů nereagujících na chemoterapii včetně
docetaxelu.

Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost a bezpečnost přípravku JEVTANA v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem byla
hodnocena v randomizované otevřené, mezinárodní, multicentrické klinické studii fáze III EFC6193režimem obsahujícím docetaxel.

Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii bylo celkové přežití Sekundární cílové parametry zahrnovaly dobu přežití do progrese [Progression Free Survival, PFS
antigenu výskyt odpovědi nádoru tumorů ≥ 25% zvýšení u pacientů neodpovídajících na léčbu resp. > 50% u pacientů odpovídajících na léčbuodpověď PSA intenzity současné bolesti analgetickým skóre od mediánu PPI ve výchozím stavu bez současného zvýšení AS nebo jako snížení používání analgetik
o ≥ 50 % od průměrného AS ve výchozím stavu bez jakéhokoli současného zvýšení bolesti
Do studie bylo randomizováno celkem 775 pacientů, kteří dostávali buď přípravek JEVTANA
25 mg/m2 intravenózně každé 3 týdny nejvýše po dobu 10 cyklů spolu s prednisonem či
prednisolonem 10 mg perorálně denně týdny nejvýše po dobu 10 cyklů spolu s prednisonem či prednisolonem 10 mg perorálně denně

Studie zahrnovala pacienty starší 18 let s metastazujícím kastračně rezistentním karcinomem prostaty,
měřitelným buď dle kritérií RECIST nebo neměřitelným, s rostoucími hladinami PSA nebo s nově se
objevujícími lézemi a výkonnostním statusem ECOG Pacienti museli mít následující hodnoty: neutrofily >1 500/mm3, destičky > 100 000/mm3, hemoglobin
> 10 g/dl, kreatinin < 1,5 x ULN, celkový bilirubin < 1 x ULN, AST a ALT < 1,5 x ULN.

Do studie nebyli zařazeni pacienti s městnavým srdečním selháním v anamnéze nebo s infarktem
myokardu prodělaným v průběhu uplynulých 6 měsíců nebo pacienti s léčbou nezvládnutými
srdečními arytmiemi, anginou pectoris a/nebo hypertenzí.

Demografické údaje, včetně věku, rasy a výkonnostního statusu ECOG léčebných skupinách vyrovnané. Ve skupině léčené přípravkem JEVTANA byl průměrný věk 68 let,
rozpětí černošská a 4 % jiná populace.

Střední počet cyklů byl 6 ve skupině s přípravkem JEVTANA a 4 ve skupině s mitoxantronem. Počet
pacientů, kteří dokončili léčbu v rámci studie JEVTANA a 13,5 % ve srovnávací skupině.

V porovnání s mitoxantronem byla doba celkového přežití signifikantně delší ve skupině s přípravkem
JEVTANA u mitoxantronu
Podskupina 59 pacientů dostala v minulosti kumulativní dávku docetaxelu < 225 mg/m² ve skupině léčené přípravkem JEVTANA, 30 pacientů ve skupině s mitoxantronemžádný signifikantní rozdíl v celkovém přežití
Tabulka 3 – Účinnost přípravku JEVTANA ve studii EFC6193 při léčbě pacientů s metastazujícím
kastračně rezistentním karcinomem prostaty

JEVTANA + prednison
n=mitoxantron + prednison
n=Celkové přežití
Počet úmrtí Medián doby přežití 15,1 Poměr rizik 0,70 hodnota p <0,
odhad HR na základě Coxova modelu; poměr rizika menší než jedna svědčí ve prospěch přípravku
JEVTANA

Obrázek 1: Kaplan Meierovy křivky celkového přežití


Ve skupině s přípravkem JEVTANA bylo zjištěno zlepšení PFS při srovnání s mitoxantronem, a to
2,8
U pacientů léčených přípravkem JEVTANA byl signifikantně vyšší výskyt ve výskytu odpovědi
nádoru, a to 14,4 % mitoxantronem, p=0,0005.

Sekundární cílové parametry zahrnující PSA byly ve skupině s přípravkem JEVTANA pozitivní.
Medián doby do progrese PSA u pacientů léčených přípravkem JEVTANA byl 6,4 měsíce 5,1–7,3léčených přípravkem JEVTANA oproti 17,8 % pacientů léčených mitoxantronem

Mezi oběma rameny studie nebyl zjištěn žádný statisticky významný rozdíl z hlediska progrese bolesti
a odpovědi bolesti na léčbu.

V mezinárodní multicentrické randomizované otevřené klinické studii non-inferiority fáze III EFC11785léčených režimem obsahující docetaxel, randomizováno do skupiny dostávající kabazitaxel v dávce mg/m2 přežití Studie splnila primární cíl a prokázala, že kabazitaxel v dávce 20 mg/m2 dosáhl non-inferiority pro
celkové přežití ve srovnání s dávkou 25 mg/m2 se skupinou léčenou dávkou 20 mg/m2 bylo pozorováno u pacientů ze skupiny s dávkou 20 mg/m2 ve srovnání se skupinou s dávkou mg/m2 další sekundární cílové parametry studie progrese nádoru a bolesti a čtyři podkategorie dotazníku FACT-P
Tabulka 4 - Celkové přežití ve studii EFC11785, rameno kabazitaxelu 25 mg/m2 oproti kabazitaxelu
20 mg/m2
CBZ20+PRED
n=CBZ25+PRED
n=Celkové přežití
Počet úmrtí, n Medián přežití Poměr rizik oproti CBZ25+PRED 1.024 -
1-stranný 98.89% UCI 1.184 -
1-stranný 95% LCI 0.922 -
CBZ20=kabazitaxel 20 mg/m2, CBZ25=kabazitaxel 25 mg/m2, PRED=prednison/prednisolon
CI=interval spolehlivosti, LCI=dolní limit intervalu spolehlivosti, UCI=horní limit intervalu
spolehlivosti
a Poměr rizik je odhadován za použití Coxova regresního modelu relativního rizika Poměr rizik < indikuje nižší riziko kabazitaxelu 20 mg/m2 ve srovnání s 25 mg/m2.

Bezpečnostní profil kabazitaxelu v dávce 25 mg/m2 pozorovaný ve studii EFC11785 byl kvalitativně i
kvantitativně podobný profilu pozorovanému ve studii EFC6193. Studie EFC11785 demonstrovala
lepší bezpečnostní profil pro kabazitaxel v dávce 20 mg/m2.

Tabulka 5 - Souhrn dat o bezpečnosti pro kabazitaxel ramene 25 mg/m2 oproti ramenu 20 mg/m2 ve
studii EFC
CBZ20+PRED
n=CBZ25+PRED
n=Medián počtu cyklů/ medián
trvání léčby
6/ 18 týdnů

7/ 21 týdnů
Počet pacientů s redukcí
dávky
n
Od 20 do 15 mg/m2: 58 Od 15 do 12 mg/m2: 9 Od 25 do 20 mg/m2: 128 Od 20 do 15 mg/m2: 19 Od 15 do 12 mg/m2: 1 Nežádoucí účinky všech stupňůa Průjem 30,7 39,Nausea 24,5 32,Únava 24,7 27,Hematurie 14,1 20,Astenie 15,3 19,Snížená chuť k jídlu 13,1 18,Zvracení 14,5 18,Zácpa 17,6 18,Bolest zad 11,0 13,Klinická neutropenie 3,1 10,Infekce močových cest 6,9 10,Periferní senzorická
neuropatie
6,6 10,Dysgeusie

7,1 10,Nežádoucí účinky stupně ≥ 3b Klinická neutropenie 2,4 9,Febrilní neutropenie

2,1 9,Hematologické abnormalityc Neutropenie stupně ≥ 3 41,8 73,Anemie stupně ≥ 3 9,9 13,Trombocytopenie stupně ≥
2,4,CBZ20=kabazitaxel 20 mg/m2, CBZ25=kabazitaxel 25 mg/m2, PRED=prednison/prednisolon
a Nežádoucí účinky všech stupňů s incidencí vyšší než 10 %
b Nežádoucí účinky stupně ≥ 3 s incidencí vyšší než 5 %
c Založeno na laboratorních hodnotách

V prospektivní, nadnárodní, randomizované, aktivně kontrolované a otevřené studii fáze IV
prostaty androgenní receptor zahájení léčbycílenou na androgenní receptor prednisolonem v dávce 5 mg dvakrát denně nebo enzalutamidem v dávce 160 mg jednou denně126progression free-survival, rPFSSekundární cílové parametry zahrnovaly celkové přežití, přežití bez progrese, odpověď PSA a
odpověď nádoru.
Demografické údaje a charakteristiky onemocnění byly mezi léčebnými rameny vyvážené.
Na počátku byl celkový věkový medián 70 let, 95 % pacientů mělo ECOG PS 0 až 1 a medián
Gleasonova skóre byl 8. Celkem 61 % pacientů absolvovalo předchozí léčbu pomocí léčivé látky
cílené na androgenní receptor po předchozí léčbě docetaxelem.

Studie splnila svůj hlavní cíl: rPFS bylo významně delší s přípravkem JEVTANA ve srovnání s
léčivou látkou cílenou na androgenní receptor radiografické progrese ve srovnání s léčivou látkou cílenou na androgenní receptor Graf 2
Tabulka 6 - Účinnost přípravku Jevtana ve studii CARD při léčbě pacientů s metastatickým
kastračně rezistentním karcinomem prostaty progrese JEVTANA
+ prednison/prednisolon
+ G-CSF



n=léčivá látka cílená na androgenní
receptor:
abirateron +
prednison/prednisolon
nebo
enzalutamid
n=Počet událostí k datu uzávěrky Medián rPFS Poměr rizik Hodnota p1 < 0,1stratifikovaný log-rank test, práh významnosti = 0,







Obrázek 2 – Primární cílový parametr: Kaplan-Meierova křivka radiografické PFS
Značky označují cenzurovaná data.
Plánované podskupinové analýzy pro rPFS založené na stratifikačních faktorech v randomizaci
prokázaly u pacientů, kteří dostávali léčivou látku cílenou na androgenní receptor před léčbou
docetaxelem poměr rizika 0,61 pacientů, kteří dostali léčivou látku cílenou na androgenní receptor až po léčbě docetaxelem.

Přípravek JEVTANA byl statisticky lepší ve srovnání s látkami cílenými na androgenní receptor pro
každý z α-chráněných klíčových sekundárních parametrů, včetně celkového přežití rameni s přípravkem JEVTANA oproti 11,0 měsícům v rameni s látkou cílenou na androgenní
receptor, HR 0,64, 95%CI: 0,46 až 0,89; p=0,008s přípravkem JEVTANA oproti 2,7 měsícům v rameni s látkou cílenou na androgenní receptor, poměr
rizik 0,52; 95%CI: 0,40 až 0,68oproti 14,3 % v rameni s látkou cílenou na androgenní receptor, p=0,0003receptor, p=0,004
Bezpečnostní profil přípravku Jevtana v dávce 25 mg/m2 získaný ve studii CARD byl celkově
konzistentní s profily získanými ve studiích TROPIC a PROSELICA nežádoucích účinků ≥ 3. stupně byla 53,2 % v rameni s přípravkem JEVTANA oproti 46,0 % v rameni
s látkou cílenou na androgenní receptor. Incidence nežádoucích účinků ≥ stupeň 3 byla 31,7 % v
rameni s přípravkem JEVTANA oproti 37,1 % v rameni s látkou cílenou na androgenní receptor.
Incidence pacientů, kteří trvale ukončili léčbu ve studii z důvodu nežádoucích účinků byla 19,8 %
v rameni s přípravkem JEVTANA oproti 8,1 % v rameni s látkou cílenou na androgenní receptor.
Incidence pacientů, u kterých výskyt nežádoucích účinků vedl ke smrti byla 5,6 % v rameni s
přípravkem JEVTANA oproti 10,5 % v rameni s látkou cílenou na androgenní receptor.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem JEVTANA u všech podskupin pediatrické populace v indikaci karcinom prostaty bod 4.2 pro informace o užití v pediatrické populaci
JEVTANA byla hodnocena otevřenou, multicentrickou studií fáze 1/2 u 39 pediatrických pacientů věku mezi 4 a 18 lety ve fázi 1 a mezi 3 a 16 lety ve fázi 2 studieúčinnost kabazitaxelu v monoterapii u pediatrické populace s recidivujícím nebo refrakterním
difuzním nádorem mozkového kmene a gliomem vysokého stupně malignity léčených dávkou mg/m².