Izgrev Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: blokátory receptorů pro angiotensin II a diuretika
ATC kód: C09DA04.

Mechanismus účinku

Irbesartan/hydrochlorothiazid je kombinací antagonisty receptoru pro angiotensin-II, irbesartanu a
thiazidového diuretika hydrochlorothiazidu. Kombinace těchto látek má aditivní antihypertenzní
účinek, snižuje krevní tlak ve větší míře než kterákoli z obou látek samostatně.

Irbesartan je silně působící, perorálně účinný, selektivní antagonista receptoru pro angiotensin-II
(subtyp AT1). Předpokládá se, že blokuje veškeré účinky angiotensinu-II zprostředkované ATreceptorem, bez ohledu na zdroj nebo způsob syntézy angiotensinu-II. Selektivní antagonistické
ovlivnění receptorů pro angiotensin-II (AT1) vede ke zvýšení hladin plazmatického reninu a
angiotensinu-II a ke snížení koncentrace aldosteronu v plazmě. Sérové hladiny draslíku nejsou u
pacientů bez rizika elektrolytové dysbalance samotným irbesartanem v doporučených dávkách
významně ovlivněny (viz body 4.4 a 4.5). Irbesartan neinhibuje ACE (kininázu-II), enzym vytvářející
angiotensin-II a také degradující bradykinin na neaktivní metabolity. Irbesartan nevyžaduje
metabolickou aktivaci, aby byl účinný.

Hydrochlorothiazid je thiazidové diuretikum. Mechanismus antihypertenzního účinku thiazidových
diuretik není zcela znám. Thiazidy působí na renální tubulární mechanismy reabsorpce elektrolytů a
přímo zvyšují exkreci sodíku a chloridu v přibližně stejných množstvích. Diuretický účinek
hydrochlorothiazidu snižuje objem plazmy, zvyšuje účinek plazmatického reninu, zvyšuje sekreci
aldosteronu, v důsledku toho stoupají ztráty draslíku a bikarbonátů močí a dochází k poklesu hladiny
draslíku v séru. Předpokládá se, že současné podávání irbesartanu brání blokádou renin-angiotensin-
aldosteronového systému ztrátám draslíku způsobeným thiazidovými diuretiky. U hydrochlorothiazidu
se nástup diuretického účinku objeví za 2 hodiny, diuréza dosáhne svého maxima asi za 4 hodiny a
účinek trvá přibližně 6-12 hodin.
12

Kombinace hydrochlorothiazidu a irbesartanu způsobuje na dávce závislé aditivní snížení krevního
tlaku v celém terapeutickém rozmezí obou látek. Přidání 12,5 mg hydrochlorothiazidu k dávce 300 mg
irbesartanu jednou denně pacientům, jejichž krevní tlak nebyl dostatečně upraven samotným
irbesartanem 300 mg, vedlo k dalšímu poklesu diastolického krevního tlaku o 6,1 mmHg po odečtení
poklesu krevního tlaku po placebu měřeno v nejnižším bodě účinku (24 hodin po podání). Kombinace
300 mg irbesartanu a 12,5 mg hydrochlorothiazidu vedla k celkovému snížení systolického/
diastolického tlaku až o 13,6/11,5 mmHg po odečtení poklesu krevního tlaku po placebu.

Omezená klinická data (7 z 22 pacientů) ukazují, že pacienti nereagující na kombinaci
300 mg/12,5 mg mohou dosáhnout klinické odpovědi po zvýšení dávky na 300 mg/25 mg. U těchto
pacientů byl pozorován zvýšený hypotenzní účinek jak pro systolický krevní tlak (SBP) tak pro
diastolický krevní tlak (DBP) (13,3 respektive 8,3 mmHg).

U pacientů s mírnou až střední hypertenzí vyvolala dávka 150 mg irbesartanu a 12,5 mg
hydrochlorothiazidu podávaná jedenkrát denně průměrný pokles tlaku měřený v nejnižším bodě
účinku (24 hodin po podání) o 12,9/6,9 mmHg po odečtení poklesu krevního tlaku po placebu.
Maximální hodnoty byly naměřeny po 3-6 hodinách. Při ambulantním monitorování krevního tlaku
bylo při kombinaci 150 mg irbesartanu a 12,5 mg hydrochlorothiazidu užívané jednou denně dosaženo
konzistentního poklesu krevního tlaku po dobu 24 hodin. Průměrné 24hodinové snížení systolického a
diastolického tlaku ve srovnání s placebem činilo 15,8/10,0 mmHg. Při měřeních v rámci
ambulantního sledování krevního tlaku byl rozdíl mezi minimálním a maximálním účinkem
irbesartanu/hydrochlorothiazidu 150 mg/12,5 mg 100 %. Při měření manžetovým tonometrem během
návštěv v ordinaci dosahoval u irbesartanu/hydrochlorothiazidu 150 mg/12,5 mg minimální účinek % maximálního účinku a u irbesartanu/hydrochlorothiazidu 300 mg/12,5 mg dosahoval minimální
účinek 76 % maximálního účinku. Tento 24-hodinový účinek byl pozorován bez nadměrného poklesu
tlaku v okamžiku maximálního účinku a odpovídá bezpečnému a efektivnímu snižování krevního
tlaku při dávkování jednou denně.

U pacientů, u kterých nebyl TK dostatečně upraven dávkou 25 mg hydrochlorothiazidu, vyvolalo
přidání irbesartanu další snížení systolického a diastolického tlaku v průměru o 11,1/7,2 mmHg po
odečtení poklesu krevního tlaku po placebu.

Hypotenzní účinek irbesartanu v kombinaci s hydrochlorothiazidem se projeví po první dávce, značně
se rozvine do 1-2 týdnů a maximální efekt se dostaví za 6-8 týdnů. V dlouhodobých studiích
následného sledování přetrvával účinek kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid po dobu jednoho
roku. Výskyt rebound hypertenze nebyl u irbesartanu nebo hydrochlorothiazidu pozorován, i když
specificky studován tento fenomén u kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid nebyl.

Vliv kombinace irbesartanu a hydrochlorothiazidu na morbiditu a mortalitu nebyl studován.
Epidemiologické studie prokázaly, že dlouhodobé podávání hydrochlorothiazidu snižuje
kardiovaskulární mortalitu a morbiditu.

Odpověď na kombinaci irbesartan/hydrochlorothiazid není ovlivněna věkem ani pohlavím. Podobně
jako u jiných léčivých přípravků ovlivňujících systém renin-angiotensin, pacienti černé pleti s
hypertenzí mají zřetelně nižší odpověď na monoterapii irbesartanem. Pokud je irbesartan podáván
současně s nízkou dávkou (např. 12,5 mg denně) hydrochlorothiazidu, antihypertenzní účinek u
pacientů černé pleti se blíží účinku u pacientů ostatních ras.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost a bezpečnost kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid jako počáteční terapie u těžké
hypertenze (definovaná hodnotou diastolického tlaku v sedě (SeDBP) ≥ 110 mmHg) byla hodnocena v
8týdenní, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, léčivou látkou kontrolované studii s
paralelními rameny. Celkem bylo randomizováno 697 pacientů v poměru 2:1 buď k léčbě kombinací
irbesartan/hydrochlorothiazid 150 mg/12,5 mg nebo k léčbě irbesartanem 150 mg a po týdnu byly
dávky systematicky zvýšeny (předtím byla vyhodnocena odpověď na nižší dávku) na
irbesartan/hydrochlorothiazid 300 mg/25 mg anebo na 300 mg irbesartanu.
13

Studie zahrnovala 58 % mužů. Průměrný věk pacientů byl 52,5 let, 13 % bylo ≥ 65 let a pouze 2 %
pacientů bylo ≥ 75 let. Dvanáct procent (12 %) pacientů byli diabetici, 34 % mělo hyperlipidémii a
nejčastějším kardiovaskulárním onemocněním byla stabilní angina pectoris u 3,5 % účastníků.

Primárním cílem studie bylo porovnat poměr pacientů, u nichž v Týdnu 5 léčby byl SeDBP stanoven
(SeDBP < 90 mmHg). Čtyřicet sedm procent (47,2 %) pacientů užívajících kombinaci dosáhlo SeDBP
v nejnižším bodě účinku < 90 mmHg ve srovnání s 33,2%pacientů užívajících irbesartan (p= 0,0005).
Střední výchozí hodnota krevního tlaku byla asi 172/113 mmHg v každé léčené skupině a po pěti
týdnech byl pokles SeSBP/SeDBP 30,8/24,0 mmHg ve skupině irbesartan/hydrochlorothiazid a
21,1/19,3 mmHg ve skupině irbesartan (p < 0,0001).

Typy a frekvence incidence nežádoucích účinků hlášených u pacientů léčených kombinací byly
podobné profilu nežádoucích účinků u pacientů na monoterapii. Během 8týdenního léčebného období
nebyl v žádné z léčebných skupin zaznamenán výskyt synkopy. Jako nežádoucí účinky byly hlášeny
hypotenze u 0,6 % pacientů na kombinaci a u 0 % pacientů na monoterapii a závratě u 2,8 % pacientů
na kombinaci a u 3,1% pacientů na monoterapii.

Duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS)
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotensin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a
diabetickou nefropatií.

V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II.

Inhibitory ACE ia blokátory receptorů pro angiotensin II. proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotensin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým
onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena
z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda
byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí
účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly
častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Nemelanomový kožní nádor:
Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá, že byla pozorována spojitost
mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce. V jedné studii byla zahrnuta
populace složená ze 71 533 případů BCC a z 8 629 případů SCC, odpovídajících 1 430 833, resp. 462 kontrolám v populaci. Užívání vysokých dávek HCTZ (≥50 000 mg kumulativních) bylo spojeno
s korigovanou mírou pravděpodobnosti (OR) 1,29 (95% interval spolehlivosti (CI): 1,23–1,35) u BCC
a 3,98 (95% CI: 3,68–4,31) u SCC. Jednoznačný vztah mezi kumulativní dávkou a odezvou byl
pozorován jak v případě BCC, tak SCC. Jiná studie naznačuje možné spojení mezi karcinomem rtu
(SCC) a expozicí HCTZ: 633 případů karcinomu rtu odpovídalo 63 067 kontrolám v populaci,
přičemž byla použita strategie výběru z rizikových skupin. Vztah mezi kumulativní dávkou a odezvou
byl předveden s OR 2,1 (95% CI: 1,7–2,6), která vzrostla na 3,9 (3,0-4,9) při vysokých dávkách (~000 mg) a na 7,7 (5,7–10,5) v případě nejvyšší kumulované dávky (~100 000 mg) (viz též bod 4.4).

14