Izgrev Bezpečnost (v těhotenství)

15

Irbesartan/hydrochlorothiazid

Potenciální toxicita kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid po perorálním podání byla hodnocena na
potkanech a makacích ve studiích trvajících až 6 měsíců. Nebyly pozorovány žádné toxikologické
nálezy relevantní k terapeutickému použití u člověka.

Následující změny, pozorované na potkanech a makacích, kterým byla podávána kombinace
irbesartan/hydrochlorothiazid v dávkách 10/10 a 90/90 mg/kg/den, byly rovněž zaznamenány při
podávání jednoho z léčivých přípravků samostatně a/nebo byly důsledkem poklesu krevního tlaku
(žádné signifikantní toxikologické interakce nebyly pozorovány):
 změny na ledvinách, charakterizované mírným vzestupem sérové urey a kreatininu a
hyperplazie/hypertrofie juxtaglomerulárního aparátu, které jsou přímým důsledkem interakce
irbesartanu s renin-angiotensin-aldosteronovým systémem
 mírný pokles v hodnotách erytrocytů (eyrtrocyty, hemoglobin, hematokrit)
 barevné změny žaludku, vředy a ložiskové nekrózy žaludeční sliznice byly pozorovány u
několika potkanů v šestiměsíční toxikologické studii s irbesartanem v dávce 90 mg/kg/den,
hydrochlorothiazidem v dávce 90 mg/kg/den a kombinací irbesartan/hydrochlorothiazid v
dávce 10/10 mg/kg/den. U makaků tyto změny pozorovány nebyly.
 pokles draslíku v séru způsobený hydrochlorothiazidem. Tomuto poklesu se částečně
zabránilo podáváním v kombinaci s irbesartanem.

Většina výše uvedených účinků je zjevně důsledkem farmakologické aktivity irbesartanu (blokáda
angiotensinem-II-indukované inhibice uvolňování reninu se stimulací buněk produkujících renin) a
vyskytuje se rovněž u inhibitorů angiotensin konvertujícího enzymu. Nezdá se, že by tyto nálezy byly
relevantní pro terapeutické použití kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid u člověka.

Při podávání kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid potkanům nebyly při dávkách toxických pro
matku pozorovány žádné teratogenní účinky. Vzhledem k tomu, že neexistují žádné důkazy o
negativním vlivu samostatně podávaného irbesartanu nebo hydrochlorothiazidu na fertilitu zvířat nebo
lidí, nebyly příslušné studie pro kombinaci na zvířatech prováděny. Nicméně je známo, že jiný
antagonista angiotensinu-II ovlivňuje při podávání zvířatům v monoterapii parametry fertility.
Obdobné výsledky byly nalezeny u této látky i při podávání v nižších dávkách v kombinaci s
hydrochlorothiazidem.

U kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid nebyla prokázána mutagenita ani klastogenita.
Kancerogenní potenciál kombinace irbesartanu a hydrochlorthiazidu nebyl ve studiích na zvířatech
hodnocen.

Irbesartan

Při použití klinicky relevantních dávek nebyly nalezeny známky abnormálního systémového toxického
ovlivnění nebo ovlivnění cílových orgánů. V neklinických studiích bezpečnosti vyvolaly vysoké
dávky irbesartanu (≥ 250 mg/kg/den u potkanů a ≥ 100 mg/kg/den u makaků) snížení erytrocytárních
parametrů (erytrocyty, hemoglobin, hematokrit). Velmi vysoké dávky (≥ 500 mg/kg/den) vyvolaly
degenerativní změny v ledvinách (např. intersticiální nefritidu, distenzi tubulů, bazofilii tubulů,
zvýšení koncentrace močoviny a kreatininu v plazmě) u potkanů a makaků a tyto změny byly
hodnoceny jako sekundární projevy hypotenzního účinku léčivého přípravku, který způsobil snížení
renální perfúze. Irbesartan dále vyvolal hyperplazii/hypertrofii juxtaglomerulárních buněk (u potkanů
v dávkách ≥ 90 mg/kg/den, u makaků v dávkách ≥ 10 mg/kg/den). Všechny tyto změny se považují za
kauzálně spojené s farmakologickým účinkem irbesartanu. Nezdá se, že by při terapeutickém
dávkování irbesartanu u lidí byla hyperplazie/hypertrofie juxtaglomerulárních buněk jakkoliv
relevantní.

Nebyla prokázána mutagenita, klastogenicita ani kancerogenita.

Fertilita a reprodukční chování nebyly ve studiích se samci a samicemi potkanů ovlivněny ani po
16
perorálních dávkách irbesartanu vyvolávajících parentální toxicitu (od 50 do 650 mg/kg/den), včetně
úmrtí při nejvyšší dávce. Nebyly pozorovány žádné významné účinky na počet žlutých tělísek, usazení
oplodněných vajíček nebo živé plody. Irbesartan neovlivňoval přežití, vývoj ani reprodukci potomků.
Studie na pokusných zvířatech ukázaly, že radioaktivně značený irbesartan je detekován v plodech
potkanů a králíků. Irbesartan je vylučován do mateřského mléka kojících samic potkanů.

Studie s irbesartanem u pokusných zvířat ukázaly přechodné toxické účinky (rozšíření ledvinných
pánviček, hydroureter a podkožní edémy) u fétů potkanů, které se po porodu upravily. U králíků byly
zjištěny aborty anebo časné resorpce po dávkách vyvolávajících zřetelnou maternální toxicitu včetně
úmrtí. Teratogenní účinky u potkanů nebo králíků zjištěny nebyly.

Hydrochlorothiazid

Ačkoli byly v některých experimentálních modelech nalezeny nejednoznačné známky genotoxicity
nebo kancerogenity, zkušenosti ze širokého použití u lidské populace nepotvrzují žádnou souvislost mezi
používáním hydrochlorothiazidu a nárůstem počtu nádorů.