Irinotecan mylan Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Střední vrcholové koncentrace irinotekanu a SN-38 v plazmě, jichž se dosáhlo na konci infuze
doporučené dávky 350 mg/m2, byly 7,7 μg/ml respektive 56 ng/ml, s odpovídajícími hodnotami pod
křivkou (AUC) rovnými 34 μg.h/ml a 451 ng.h/ml. Obecně byla u SN-38 byla pozorována značná
variabilita farmakokinetických parametrů mezi jednotlivými subjekty.

Distribuce
Fáze I klinické studie se 60 pacienty s dávkovacím režimem 30minutové nitrožilní infuze 100 až
750 mg/m2 vždy jednou za tři týdny, distribuční objem v ustáleném stavu: 157 l/m².
In vitro byla vazba proteinu v plazmě pro irinotekan přibližně 65 % a pro SN-38 přibližně 95 %.

Biotransformace
Studie hmotnostní rovnováhy a metabolizmu se 14C značenou látkou prokázaly, že více než 50 %
intravenózně podané dávky irinotekanu je vyloučeno v nezměněné podobě, 33 % ve stolici zejména
prostřednictvím žluči a 22 % v moči.
Dvě metabolické cesty zahrnují každá nejméně 12 % dávky:
• Hydrolýza karboxylesterázou na aktivní metabolit SN-38, který je eliminován zejména
glukuronidací a dále vylučován žlučí a ledvinami (méně než 0,5 % dávky irinotekanu).
SN-38-glukuronid je pravděpodobně následně hydrolyzován ve střevu.
• Enzymatická oxidace závislá na cytochromu P450 3A vede k otevření vnějšího piperidinového
kruhu s formací APC (derivát kyseliny aminopentanové) a NPC (derivát primárního aminu) (viz
bod 4.5).

Nezměněný irinotekan je v plazmě zastoupen nejvíce, následuje APC, SN-38-glukuronid a SN-38.
Pouze SN-38 má významnou cytotoxickou aktivitu.

Eliminace
V klinické studii fáze I se 60 pacienty s dávkovacím režimem 30minutové nitrožilní infuze 100 až
750 mg/m2 vždy jednou za tři týdny, měl irinotekan dvoufázový nebo třífázový eliminační profil.
Průměrná plazmatická clearance byla 15 l/h/m². Průměrný plazmatický poločas první fáze třífázového
modelu byl 12 minut, druhé fáze 2,5 hodiny a poločas poslední fáze 14,2 hodiny. SN-38 vykazoval
dvoufázový eliminační profil s průměrným eliminačním poločasem poslední fáze 13,8 hodin.
Clearance irinotekanu klesá asi o 40 % u pacientů s bilirubinemií mezi 1,5 a 3násobkem horní hranice
normálního rozmezí. U těchto pacientů dávka irinotekanu 200 mg/m2 vede k plazmatické expozici
srovnatelné s expozicí pozorovanou při dávce 350 mg/m2 u pacientů s normálními parametry jaterních
funkcí.

Linearita/nelinearita
Populační farmakokinetická analýza irinotekanu byla provedena u 148 pacientů s metastatickým
kolorektálním karcinomem léčených podle různých režimů a různými dávkami ve fázi II klinických
studií. Farmakokinetické parametry odhadnuté pro tříkompartmentový model byly podobné těm, jež
byly pozorovány ve fázi I klinických studií. Všechny studie ukázaly, že expozice irinotekanu (CPT-
11) a SN-38 stoupají proporcionálně s podanou dávkou CPT-11; jejich farmakokinetika nezávisí na
počtu předchozích cyklů a na léčebném režimu.

Farmakokinetický/farmakodynamický vztah
Intenzita hlavních toxických účinků zjištěných při léčbě irinotekanem (např. leukoneutropenie a
průjem) závisí na expozici (AUC) mateřské léčivé látce a metabolitu SN-38. Při monoterapii byla
zjištěna statisticky významná korelace mezi intenzitou hematologické toxicity (snížení počtu bílých
krvinek a neutrofilů v nejnižších hodnotách) či intenzitou průjmu a hodnotami AUC irinotekanu i
metabolitu SN-38.

Pacienti se sníženou aktivitou UGT1A1:
Uridindifosfát glukuronosyltransferáza 1A1 (UGT1A1) se podílí na metabolické deaktivaci SN-38,
aktivního metabolitu irinotekanu na neaktivní glukuronid SN-38 (SN-38G). Gen UGT1A1 je vysoce
polymorfní, což má za následek různou interindividuální metabolickou kapacitu. Nejlépe
charakterizované genetické varianty UGT1A1 jsou UGT1A1*28 a UGT1A1*6. Tyto varianty a další
vrozené deficity exprese UGT1A1 (jako je Gilbertův syndrom a Criglerův-Najjarův syndrom) jsou
spojeny se sníženou aktivitou tohoto enzymu.

Pacienti, kteří jsou pomalými metabolizátory UGT1A1 (např. homozygoti pro varianty UGT1A1*nebo *6), jsou po podání irinotekanu v důsledku akumulace SN-38 vystaveni zvýšenému riziku
závažných nežádoucích účinků, jako je neutropenie a průjem. Podle údajů z několika metaanalýz je
riziko vyšší u pacientů užívajících irinotekan v dávkách >180 mg/m2 (viz bod 4.4).

K identifikaci pacientů se zvýšeným rizikem výskytu těžké neutropenie a průjmu lze použít
genotypizaci UGT1A1. Homozygoti UGT1A1*28 se vyskytují s frekvencí 8-20 % v evropské, africké,
blízkovýchodní a latinskoamerické populaci. Varianta *6 v těchto populacích téměř chybí. V populaci
východní Asie je frekvence *28/*28 asi 1-4 %, *6/*28 se vyskytuje v 3-8 % a *6/*6 v 2-6 %. V
populaci střední a jižní Asie se frekvence *28/*28 pohybuje kolem 17 %, *6/*28 se vyskytuje ve 4 %
a *6/*6 v 0,2 %.