Invokana Vedlejší a nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu
Bezpečnost kanagliflozinu byla hodnocena u22645pacientů sdiabetem typu2, včetně
13278pacientů léčených kanagliflozinem a 9367pacientů léčených komparátorem v 15 dvojitě
zaslepených kontrolovaných klinických studiích fáze3 a fáze 4. Ve dvou cílených kardiovaskulárních
studiích bylo léčeno celkem 10134pacientů, přičemž střední trvání expozice bylo 149týdnů
klinických studiích fáze3 a fáze 4 bylo léčeno 8114pacientůse středním trváním expozice 49týdnů.
Ve studii zaměřené na výsledky renálních funkcí mělocelkem4397pacientů s diabetem 2. typu a
diabetickou nefropatiíprůměrnou dobu expozice 115 týdnů.
Primární hodnocení bezpečnosti a snášenlivosti bylo provedenopomocí souhrnné analýzy čtyř 26týdenních placebem kontrolovaných klinických studií kmetforminu, metforminu a derivátu sulfonylurey, a metforminu a pioglitazonuhlášenými nežádoucími účinky během léčby byly hypoglykemie vkombinaci sinzulinem nebo
derivátem sulfonylurey, vulvovaginální kandidóza, infekce močových cest a polyurie nebo polakisurie
kanagliflozinem vtěchto studiích byly vulvovaginální kandidóza balanopostitida nežádoucích účinků byly provedeny další analýzy bezpečnosti programu skanagliflozinem Seznam nežádoucích účinků v tabulce
Nežádoucí účinky vtabulce2 jsou odvozeny ze souhrnné analýzy placebem a aktivním komparátorem
kontrolovaných studií popsaných výše. Nežádoucí účinky hlášené zcelosvětového
postmarketingového používání jsou taktéž uvedeny vtéto tabulce. Nežádoucí účinky uvedené níže
jsou seřazeny podle četnosti a tříd orgánových systémů. Kategorie četnosti jsou definovány podle
následující konvence: velmi časté <1/100údajů nelze určitTabulka2:Seznam nežádoucích účinkůkontrolovaných studiía a zpostmarketingových zkušeností
Třídy orgánových systémů
Frekvence
t,VTvelmi častéVulvovaginální kandidózab, j
častéBalanitida nebo balanopostitidab k,infekce
močových cestcurosepse)
není známéNekrotizující fasciitida voblasti perinea
Poruchy imunitního systému
vzácnéAnafylaktické reakce
pthéabl eog1Jtd0meé 1 suj0sl
velmi častéHypoglykemie vkombinaci sinzulinem nebo
derivátem sulfonylureyc
méně častéDehydratacea
vzácnéDiabetická ketoacidózab
Poruchy nervového systému
méně častéPosturální závraťa, synkopaa
i3sny fthéabl
méně častéHypotenzea, ortostatická hypotenzea
z1mght0ngomg0nrdny fthéabl
častéZácpa, žízeňf, nauzea
pthéabl kějo 1ftáktjny gkrn.
méně častéFotosenzitivita, vyrážkag, kopřivka
vzácnéAngioedém
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
méně častéZlomenina kostih
pthéabl doás0n 1et,tsuab aomg
častéPolyurie nebo polakisuriei
méně častéRenální selhání objemu)
Vyšetření
častéDyslipidemiel, zvýšení hematokritub, m
méně častéZvýšené hladiny kreatininu v krvib, n, zvýšené
hladiny urey vkrvib, o, zvýšené hladiny draslíku v krvib, p, zvýšení hladiny fosfátů vkrviq
Chirurgické a léčebné postupy
méně častéAmputace dolní končetiny noze a nárturizikem srdečního onemocněníb
aSpojené s deplecí objemu; viz bod4.4 a popis nežádoucího účinku dále.
bViz bod4.4 a popis nežádoucího účinku dále.
cViz popis nežádoucího účinku dále
dViz bod 4.eProfil údajů obezpečnosti zjednotlivých pivotních studií ledvin, starších pacientů [≥55let věku až ≤80let věku]; pacientů se zvýšeným kardiovaskulárním a renálním
rizikemfŽízeň zahrnuje pojmy žízeň, sucho vústech a polydipsie.
gVyrážka zahrnuje pojmy erytematózní vyrážka, generalizovaná vyrážka, makulární vyrážka, makulo-papulózní
vyrážka, papulózní vyrážka, svědivá vyrážka, pustulózní vyrážka a vezikulární vyrážka.
hSouvisí se zlomeninami kostí; viz popis nežádoucího účinku dále.
iPolyurie nebo polakisurie zahrnují pojmy polyurie, polakisurie, nucení na močení, nykturie a zvýšení objemu moči.
jVulvovaginální kandidóza zahrnuje pojmy vulvovaginální kandidóza, vulvovaginální mykotická infekce,
vulvovaginitida, vaginální infekce, vulvitida a genitální mykotická infekce.
kBalanitida nebo balanopostitida zahrnují pojmy balanitida, balanopostitida, kandidózní balanitida a genitální
mykotická infekce.
lPrůměrné procentuální zvýšení proti počáteční hodnotě bylo pro kanagliflozin 100mg a 300 g vporovnání splacebem
následující: celkový cholesterol 3,4% a 5,2% versus0,9%; HDL cholesterol 9,4% a 10,3% versus4,0%;
LDLcholesterol 5,7% a 9,3% versus1,3%; non HDL cholesterol 2,2% a 4,4% versus0,7%; triglyceridy 2,4% a
0,0% versus7,6%.
mPrůměrné změny proti počáteční hodnotě hematokritu byly 2,4% a 2,5% pro kanagliflozin 100mg resp. 300mg
vporovnání s0,0% pro placebo.
nPrůměrné procentuální změny proti počáteční hodnotě kreatininu byly 2,8% a 4,0% pro kanagliflozin 100mg resp.
300mg vporovnání s1,5% pro placebo.
oPrůměrné procentuální změny proti počáteční hodnotě dusíku močoviny vkrvi byly 17,1% a 18,0% pro kanagliflozin
100mg resp. 300mg vporovnání s2,7% pro placebo.
pPrůměrné procentuální změny proti počáteční hodnotě draslíku vkrvi byly 0,5% a 1,0% pro kanagliflozin 100mg
resp. 300mg vporovnání s0,6% pro placebo.
qPrůměrné procentuální změnyproti počáteční hodnotě fosfátů vkrvi byly 3,6% a 5,1% pro kanagliflozin 100mg resp.
300mg vporovnání s1,5% pro placebo.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Diabetická ketoacidóza
Vdlouhodobé studii zjišťující výsledky renálních funkcí u pacientů sdiabetem typu 2 a diabetickou
nefropatií byla incidence hodnocených příhod diabetické ketoacidózy resp. 0,03placeba; ze 14pacientůsDKA mělo 8před léčbou 30 až ˂45ml/min/1,73m2Amputace voblasti dolní končetiny
U pacientů sdiabetem typu2 sprokázanou kardiovaskulární chorobou nebo snejméně dvěma
rizikovými faktory kardiovaskulární choroby byl podle pozorování vintegrovaném programu
CANVAS sestávajícím ze studií CANVAS a CANVAS-R, což byly dvě velké, dlouhodobé,
randomizované, placebem kontrolované studie hodnotící 10134pacientů, kanagliflozin spojen se
zvýšeným rizikem amputace oblasti dolní končetiny. Rozdíly se projevily již vprvních 26týdnech
léčby. Pacienti ve studiích CANVAS a CANVAS-R byli sledováni vprůměru 5,7, respektive 2,1roku.
Bez ohledu na léčbu kanagliflozinem nebo placebem bylo riziko amputace nejvyšší u pacientů se
základní anamnézou předchozí amputace, periferním cévním onemocněním a neuropatií. Riziko
amputace voblasti dolní končetiny nebylo závislé na dávce. Výsledky integrovaného programu
CANVAS ohledně amputací jsou uvedeny v tabulceVe studii CREDENCE, dlouhodobé studii zjišťující výsledky renálních funkcí u 4397pacientů
sdiabetem typu 2 a diabetickou nefropatií, nebyl zjištěn rozdíl vriziku amputace voblasti dolních
končetin spojeném spoužitím kanagliflozinu 100mg vporovnání s placebem na 100pacientoroků [HR:1,11;95% CI0,79, 1,56]diabetu typu2 s kanagliflozinem, do kterých byla zařazena obecná diabetická populace
8114pacientů, nebyl žádný rozdíl vriziku amputace voblasti dolní končetiny vporovnání
skontrolou pozorován.
Tabulka3:Integrovaná analýza amputací ve studiích CANVAS a CANVAS-R
Placebo
N=Kanagliflozin
N=Celkový počet subjektů s příhodami, npříhod. Doba sledování pacienta se počítá od
1. dne do data první amputační příhody. U některých pacientů byla

provedena více než jedna amputace. Procento drobných a velkých amputacíje založeno na nejvyšší úrovni amputace u
jednoho pacienta.
*Prst na noze a část chodidla
†Kotník, pod a nad kolenem
U subjektů samputací byly vprogramu CANVAS vobou léčebných skupinách nejčastějšími místy
amputace prsty na nohou a část chodidla obě dolní končetinyVobou léčebných skupinách byly nejčastějšími zdravotními příhodami spojenými spotřebou
amputace infekce dolních končetin, vředy na diabetické noze, periferní arteriální choroba a gangréna
Nežádoucí účinky spojené s deplecí objemu
Vsouhrnné analýze čtyř 26týdenních placebem kontrolovaných studií byla incidence všech
nežádoucích účinků spojených s deplecí objemu dehydratace a synkopauplaceba. Četnost při léčbě kanagliflozinem ve dvou aktivně kontrolovaných studiích byla podobná
komparátoru.
Vjedné z cílených dlouhodobých kardiovaskulárních studií starší pacienty svyšší četností komplikací souvisejících sdiabetem, byla incidence nežádoucích
účinků spojených s deplecí objemu 2,3 příhody na 100pacientoroků ukanagliflozinu 100mg,
2,9příhody na 100pacientoroků ukanagliflozinu 300mg a 1,9příhody na 100pacientoroků
uplaceba.
Kposouzení rizikových faktorů těchto nežádoucích účinků byla provedena větší souhrnná analýza
kanagliflozinu. Podle této souhrnné analýzy měli vyšší četnost těchto nežádoucích účinků pacienti na
kličkových diureticích, pacienti svýchozí eGFR 30ml/min/1,73m2až <60ml/min/1,73m2a pacienti
ve věku ≥75let. Upacientů na kličkových diureticích byla incidence 5,0příhody na 100pacientoroků
expozice ukanagliflozinu 100mg, 5,7příhody ukanagliflozinu 300mg oproti kontrolní skupině, kde
byla 4,1příhody na100pacientoroků expozice. Upacientů svýchozí eGFR 30ml/min/1,73m2až
<60ml/min/1,73m2byly míry incidence 5,2příhody na 100pacientoroků expozice ukanagliflozinu
100mg a 5,4příhody ukanagliflozinu 300mg oproti kontrolní skupině, kde byla 3,1příhody.
Upacientů ve věku ≥75let byly míry incidence 5,3 příhody na 100pacientoroků expozice
ukanagliflozinu 100mg a 6,1příhody ukanagliflozinu 300mg oproti kontrolní skupině, kde byla
2,4příhody Vdlouhodobé studii zjišťující výsledky renálních funkcí u pacientů sdiabetem typu 2 a diabetickou
nefropatií byla incidence příhod souvisejících sdeplecí objemu 2,84 příhod na 100pacientoroků u
kanagliflozinu 100mg a 2,35příhod na 100pacientoroků u placeba. Byla zjištěna zvyšující se
incidence sklesající hodnotou eGFR. U subjektů s eGFR30 až<45ml/min/1,73m2byla incidence
deplece objemu vyšší veskupině s kanagliflozinem skupinou s placebem eGFR60 až<90ml/min/1,73 m2však byla incidence podobná.
Vcílené kardiovaskulární studii a větší souhrnné analýze, i ve studii zaměřené na výsledky renálních
funkcí nebyl výskyt ukončení léčby zdůvodu nežádoucíchúčinků souvisejících sdeplecí objemu a
závažných nežádoucích účinků souvisejících sdeplecí objemu u kanagliflozinu zvýšený.
Hypoglykemie upřídatné léčby sinzulinem nebo inzulinovými sekretagogy
Frekvence hypoglykemie byla při použití vmonoterapii nebo jako přídatné léčby kmetforminu
vléčebných skupinách včetně placeba nízká hypoglykemie pozorována u49,3%, 48,2% a 36,8% pacientů léčených kanagliflozinem 100 mg,
kanagliflozinem 300mg, resp. placebem a závažná hypoglykemie se vyskytla u1,8%, 2,7% a 2,5%
pacientů léčených kanagliflozinem 100 mg, kanagliflozinem 300mg, resp. placebem. Při kombinaci s
derivátem sulfonylurey byla hypoglykemie pozorována u4,1%, 12,5% a 5,8% pacientů léčených
kanagliflozinem100mg, kanagliflozin 300mg, resp. placebem Genitální mykotické infekce
Vulvovaginální kandidóza u10,4% pacientek léčených kanagliflozinem 100mg a u11,4% pacientek léčených kanagliflozinem
300mg ve srovnání s3,2% upacientek dostávajících placebo. Většina hlášení vulvovaginální
kandidózy se vyskytla během prvních čtyř měsíců léčby kanagliflozinem. Mezi pacientkami
užívajícími kanagliflozin se u2,3% vyskytla více než jedna infekce. Celkem 0,7% všech pacientek
ukončilo léčbu kanagliflozinem kvůli vulvovaginální kandidóze ve skupině skanagliflozinem byl medián doby trvání infekce delší oproti skupině splacebem.
Kandidová balanitida nebo balanopostitida se u mužských pacientů vyskytovaly vmíře 2,98příhody
na 100pacientoroků u kanagliflozinu a 0,79příhody na 100pacientoroků u placeba. Mezi pacienty
užívajícími kanagliflozin se u2,4% vyskytla více než jedna infekce. Kvysazení kanagliflozinu kvůli
kandidové balanitidě nebo balanopostitidě došlo vmíře 0,37příhody na 100pacientoroků. Fimóza
byla hlášena vmíře 0,39příhody na 100pacientoroků u kanagliflozinu a 0,07příhody na
100pacientoroků u placeba.Obřízka byla provedena smírou 0,31příhody na 100pacientoroků u
kanagliflozinu a 0,09příhody na 100pacientoroků u placeba Infekce močových cest
Vklinických studiích byly infekce močových cest častěji hlášeny ukanagliflozinu 100mg a300mg
jakéhokoli zvýšení výskytu závažných nežádoucích účinků. Vtěchto studiích pacienti odpovídali na
standardní léčbu a pokračovali vléčbě kanagliflozinem.
U pacientů léčených kanagliflozinem však byly po uvedení přípravku na trh hlášeny případy
komplikované infekce močových cest včetně pyelonefritidy a urosepse, což často vedlokpřerušení
léčby.
Zlomenina kosti
Vkardiovaskulární studii chorobou nebo snejméně dvěma rizikovými faktory kardiovaskulární choroby byla incidence všech
přisouzenýchkostních zlomenin 1,6; 1,8 a 1,1 na 100 pacientoroků sledování při léčbě
kanagliflozinem 100mg, kanagliflozinem 300 mg, respektive placebem, snepříznivou bilancí fraktur,
které se vyskytly do 26 týdnů od počátku léčby.
Ve dvou jiných dlouhodobých studiích prováděných u obecné diabetické populace nebyl u
kanagliflozinu vporovnání skontrolouzjištěn žádný rozdíl vriziku zlomenin. Ve druhé
kardiovaskulární studii chorobou nebo s nejméně 2 rizikovými faktory kardiovaskulární choroby byly míry incidence u všech
přisouzených zlomenin kostí 1,1příhody na 100pacientoroků u kanagliflozinu a 1,3příhody na
100pacientoroků u placeba.
Vdlouhodobé studii zjišťující výsledky renálních funkcí u4397léčených subjektů sdiabetem
mellitem typu2 a diabetickou nefropatií byla incidence všech přisouzených zlomemin kostí
1,2příhody na 100pacientoroků sledování jak u kanagliflozinu 100mg, tak u placeba. Vjiné studii s
diabetem mellitem typu 2 skanagliflozinem, která zahrnovala univerzální populaci sdiabetem vpočtu
7729pacientů a vníž byly hodnoceny zlomeniny kostí, byla incidence u všech přisouzených
zlomenin kostí 1,2příhody na 100pacientoroků u kanagliflozinu a 1,1příhody na 100pacientoroků u
kontroly. Po 104 týdnech léčby kanagliflozin neměl nežádoucí vliv na minerální hustotu kostí.
Zvláštní populace
Starší osoby V souhrnnéanalýze 13 placebem kontrolovaných a aktivní látkou kontrolovaných klinických studií
kanagliflozinu byl bezpečnostní profil ustarších pacientů celkově podobný profilu umladších
pacientů. Pacienti ve věku ≥75let měli vyšší výskyt nežádoucích účinků spojených s deplecí objemu
100pacientotoků expozice ukanagliflozinu 100mg, 6,1 ukanagliflozinu 300mg, resp. 2,4 vkontrolní
skupině. Snížení eGFR 300mg ve srovnání splacebovou kontrolní skupinou hodnoty eGFR byly 62,5ml/min/1,73m2 u kanagliflozinu 100mg, 64,7ml/min/1,73m2 u
kanagliflozinu 300mg a 63,5ml/min/1,73m2vkontrolní skupině Porucha funkce ledvinu pacientů s nedostatečně kontrolovaným diabetemmellitemtypu Upacientů spočátečním eGFR <60ml/min/1,73m2byl vyšší výskyt nežádoucích účinků spojených s
deplecí objemu 100pacientoroků expozice 5,3 ukanagliflozinu 100mg, 5,1 ukanagliflozinu 300mg, resp. 3,uplaceba Celková incidence zvýšených hladin draslíku vséru byla vyšší upacientů se středně těžkou poruchou
funkce ledvin smírami incidence na 100pacientoroků expozice 4,9příhodyukanagliflozinu 100mg,
6,1příhodyukanagliflozinu 300mg, resp. 5,4 uplaceba. Celkově byla zvýšení přechodná a
nevyžadovala žádnou specifickou léčbu.
U pacientů se středně závažnou poruchou funkce ledvin bylo pozorováno zvýšení sérového kreatininu
o9,2μmol/l a BUN přibližně o1,0mmol/l uobou dávek kanagliflozinu. Míry incidence vyšších
snížení eGFR 100mg, 8,1příhodyukanagliflozinu 300mg, resp. 6,5příhodyuplaceba. Ohledně poslední hodnoty
změřené po výchozí hodnotě byly míry incidence takovýchto poklesů 3,3příhody na 100pacientoroků
expozice upacientů léčených kanagliflozinem 100mg, 2,7 příhodyu kanagliflozinu 300mg a
3,7příhodyu placeba U pacientů léčených kanagliflozinem došlo bez ohledu na výchozí eGFR kpočátečnímu poklesu
střední hodnoty eGFR. Následně se eGFR během pokračující léčby udržovala nebo postupně
zvyšovala. Střední hodnota eGFR se po vysazení léčby vrátila kvýchozím hodnotám, což naznačuje,
že vtěchto změnách renálních funkcí hrají roli hemodynamické změny.
Porucha funkce ledvin u pacientů sdiabetickou nefropatií u diabetu mellitu typu Vdlouhodobé studii zjišťující výsledky renálních funkcí u pacientů sdiabetem typu 2 a diabetickou
nefropatií se incidence renálních příhod vyskytovala často v obou skupinách, ale méně často ve
skupině s kanagliflozinem skanagliflozinem než ve skupině s placebem. Incidence renálních příhod byla nižší u kanagliflozinu
než u placeba, a to ve všech třech skupinách podle eGFR; nejvyšší incidence renálních příhod byla
zjištěna ve skupině s eGFR 30 až <45ml/min/1,73m2kanagliflozinu a 12,80příhod na 100pacientoroků u placebaVdlouhodobé studii zjišťující výsledky renálních funkcí nebyly mezi kanagliflozinem 100mg a
placebemzjištěny žádné rozdíly vhladině draslíkuv séru, žádné zvýšení počtu nežádoucích příhod
hyperkalemie a žádné absolutní oproti výchozímu stavuObecně nebyla zjištěna žádná nevyváženost mezi léčenými skupinami co se týče abnormálních hladin
fosforu, a to ani celkově, ani vžádnékategorii podle eGFR 30až<45ml/min/1,73m2[CrCl45až<60nebo30až<45ml/min]Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného vDodatkuV.